腫瘍形成に宿主プロトン感知性受容体は関与しているか～受容体欠損マウスを用いた解析

使用受体缺陷小鼠进行分析是否涉及宿主质子敏感受体？

• 批准号: 22659014
• 负责人: 岡島 史和
• 金额: $ 1.86万
• 依托单位: Gunma University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2010 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22659014/
• 关键词: 細胞外pH; プロトン感知性受容体; マクロファージ; TDAG8; 腫瘍形成; サイトカイン

腫瘍形成には酸性化(低pH)が伴う。これは酸素供給の低下を反映した解糖系の亢進による乳酸産生の増加に基づく。本研究では、最近同定されたプロトン感知性G蛋白質共役受容体が酸性化(低pH)を伴う腫瘍形成に関わっているかについて解析した。細胞レベルの解析(1)マウスの大動脈リングをマトリゲル内で培養し、血管内皮細胞の増殖活性に対する細胞外pH効果を調べた。細胞外pH低下は増殖活性を低下させたので、プロトン感知性受容体欠損マウス由来の血管を用い受容体の同定を目指している。(2)マウスのマクロファージではリポポリサッカライド(LPS)によって種々の細胞障害性のサイトカイン(TNF-aやIL-6など)を産生する。この作用は細胞外pHを低下すると抑制される。我々はこのpH効果はTDAG8の受容体欠損マウス由来では減弱していることを確認している。他の受容体の関与を調べるため、OGR1欠損マウス由来、G2AのsiRNAによるノックダウン細胞で調べたが、これらの受容体の関与は否定的であった。このように、TDAG8が主要なプロトン受容体であることが確認された。(3)マクロファージにはM1,M2タイプが存在し、腫瘍内では抗腫瘍活性の弱いM2タイプになり、腫瘍形成に対して促進的に機能していることが知られている。そこで、腫瘍内で観察される酸性pHがM1,M2変化に与える影響を調べた。その結果、酸性下ではM2タイプが有意になることが確認された。現在、その機構を解析している。個体レベルの腫瘍形成とOGR1ファミリー:(4)マウス由来癌細胞(LLC1、B16)を野生型、またはOGR1,TDAG8,GPR4欠損マウスの皮下に接種し、腫瘍の進展、サバイバルなどを調べた。その結果、欠損マウスの種類の違いにより腫瘍形成の程度に違いが観察された。このように、宿主のプロトン感知受容体は腫瘍形成に対して重要な役割をはたしていることが示唆された。

Acidification (low pH) is accompanied by formation of lesions. This is reflected in the decrease in the supply of acid and the increase in the production of lactic acid. In this study, we analyzed the relationship between the acidification (low pH) and tumor formation of G protein receptor. Cell cycle analysis (1) regulation of extracellular pH for vascular endothelial cell proliferation in vitro Low extracellular pH results in decreased proliferation activity, decreased sensory receptor, decreased vascular function, and decreased receptor homeostasis. (2)The production of cellular barrier proteins (TNF-a and IL-6) in the presence of LPS This action inhibits the lowering of extracellular pH. The pH value of TDAG8 is lower than that of TDAG8. The relationship between the receptor and the receptor is regulated. The origin of OGR1 deficiency is regulated. The relationship between the receptor and the receptor is regulated by G2A siRNA. TDAG8 is the main recipient of this document. (3)M1,M2 are active in tumors, and M2 is active in tumors. The acid pH of M1 and M2 was changed to adjust the effect of pH on the growth and development of tumors. The results, acid under the M2, are intended to be confirmed. Now, the organization is analyzed. Individual tumor formation and OGR1 development:(4) It is derived from cancer cells (LLC1, B16), wild-type, OGR1,TDAG8, GPR4, and is not damaged. Subcutaneous inoculation, tumor progression, and tumor development are regulated. The results, the types of defects and the extent of tumor formation are observed. The host perceives that the receptor is responsible for the formation of the tumor.

项目成果

Mechanism and Role of High Density Lipoprotein-induced Activation of AMP-activated Protein Kinase in Endothelial Cells

• DOI: 10.1074/jbc.m109.043869
• 发表时间: 2010-02-12
• 期刊: JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
• 影响因子: 4.8
• 作者: Kimura, Takao;Tomura, Hideaki;Okajima, Fumikazu
• 通讯作者: Okajima, Fumikazu

リゾホスファチジン酸による血管内皮細胞のVEカドヘリンのトランスロケーション制御機構

溶血磷脂酸对血管内皮细胞VE-钙粘蛋白易位的调控机制

• 发表时间: 2010
• 作者: 加賀正基;渡部草太;平川城太朗;今井康之;川島博人;川端崇仁;木村孝穂
• 通讯作者: 木村孝穂

気管支喘息におけるプロトン感知性Gタンパク質共役型受容体OGR1の役割

质子敏感G蛋白偶联受体OGR1在支气管哮喘中的作用

• 发表时间: 2010
• 作者: Hata;S.;Urakami;K.;Fagan;A.;Peskind;E.;Akatsu;H.;Maeda;M.;Levey;A.;Chung;K. A.;Montine;T.;Leverenz;J.;Goate;A.;Bateman;R.;Holzman;D. M.;Gandy;S.;and Suzuki;T.;青木悠
• 通讯作者: 青木悠

ヒト気道上皮細胞におけるリゾボスファチジン酸のRANTES産生抑制効果

根磷脂酸抑制人气道上皮细胞RANTES产生的作用

• 发表时间: 2010
• 作者: 眞野成康;島田美樹;松崎晋一
• 通讯作者: 松崎晋一

Each one of specified histidine residues in GPR4 is important for acidic pH-induced stimulation of multiple signaling pathways

GPR4 中的每一个特定组氨酸残基对于酸性 pH 诱导的多种信号传导途径的刺激都很重要

• 发表时间: 2010
• 作者: Tsurutani Y;Fujimoto M;Takemoto M;Irisuna H;Koshizaka differentiation and obesity M;Onishi S;Ishikawa T;Mezawa M;He P;Honjo S;Maezawa Y;Saito Y;Yokote K.;岡部恵見子;藤本昌紀;Matsuzaki S;Sato K;Xiao-dong He;Sato K;Liu JP;Liu JP;Matsuzaki S;小町麻由美;小町麻由美;Tomura H
• 通讯作者: Tomura H