胚性幹(ES)細胞における不死化の分子機構

胚胎干细胞永生化的分子机制

• 批准号: 16026225
• 负责人: 山中 伸弥
• 金额: $ 2.37万
• 依托单位: Kyoto University (2005)Nara Institute of Science and Technology (2004)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16026225/
• 关键词: ES細胞; 分化多能性; ノックアウトマウス; 細胞周期; Ras

細胞の不死化は、原癌遺伝子の活性化や癌抑制遺伝子の不活性化などの遺伝子異常によりもたらされる。胚性幹細胞(ES細胞)は様々な細胞へと分化できる多能性を維持したまま、無限に増殖する。またES細胞を生体に移植すると三胚葉系の様々な組織を含む奇形腫を形成する。遺伝子異常を持たないES細胞がなぜ不死であり腫瘍形成能を持つのかはほとんどわかっていない。これまで、ホメオボックス転写因子Nanogが分化多能性の維持に必須であることも見いだした。Nanog欠損ES細胞は分化多能性を失っているが依然不死であったことから、ES細胞の多能性と不死性は独立した機構によりもたらされていると考えられた。さらにES細胞はRas蛋白質ファミリーの新しいメンバーであるERasを特異的に発現していることを見いだした。ERasは最初から悪性変異型Rasに相当するアミノ酸を有しており、実際に大部分がGTP結合型として存在している。本研究の目的は、ES細胞における不死性におけるERasやその他の因子の役割を解析することである。1.ES細胞の樹立におけるERasの役割 ERasはブラストシストを含む初期胚では発現せず、ES細胞でのみ発現している。本年度は内部細胞塊からES細胞樹立時にERasの発現がオンになる分子機構を解析した。ES細胞特異的な発現に必要なシスエレメントに結合する転写調節因子の探索を行った。その結果、E-Box結合蛋白質を候補として同定した。2.ERasのエフェクター解析 ERasはPI3キナーゼを特異的に活性化するが、PI3キナーゼは分化多能性の必須因子Nanogの発現を活性化していることがわかった。PI3キナーゼを抑制するとNanogの転写を活性化す転写因子の結合が抑制された。3.ERasの膜局在機構の解明 ERasの膜局在は、その活性に必須であることを明らかとした。

Cell inactivation, activation of proto-oncogene, inactivation of tumor suppressor gene, and abnormality of oncogene Embryonic stem cells (ES cells) maintain pluripotency and proliferate indefinitely. ES cells were transplanted into the tissue of the triple-embryo system. ES cells are not dead, and tumor formation can be maintained. This is the reason why the Nanog gene is necessary to maintain differentiation pluripotency. The pluripotency of ES cells is still alive. In addition, ES cells express Ras protein in a novel way. ERas are initially heteromorphic, but most of them are GTP bound. The purpose of this study is to analyze the immortalities of ES cells and other factors. 1. ERas in ES cell culture include embryonic development and embryonic development. This year, the molecular mechanism of ERas was analyzed during the development of ES cells from internal cell blocks. ES cell-specific development is necessary to explore binding regulatory factors. E-Box binding protein candidate 2. ERas analysis ERas activation of PI3-specific activity, PI3-specific activity, activation of Nanog, essential for differentiation of pluripotency PI3 is the most important factor for inhibiting the activity of Nanog. 3. ERas membrane board in the organization to understand ERas membrane board in the opposite, the opposite activity must be

项目成果

Differential roles for Sox15 and Sox2 in transcriptional control in mouse embryonic stem cells

• DOI: 10.1074/jbc.m501423200
• 发表时间: 2005-07-01
• 期刊: JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
• 影响因子: 4.8
• 作者: Maruyama, M;Ichisaka, T;Yamanaka, S
• 通讯作者: Yamanaka, S

mTOR is essential for growth and proliferation in early mouse embryos and embryonic stem cells

• DOI: 10.1128/mcb.24.15.6710-6718.2004
• 发表时间: 2004-08-01
• 期刊: MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY
• 影响因子: 5.3
• 作者: Murakami, M;Ichisaka, T;Yamanaka, S
• 通讯作者: Yamanaka, S

Multiple functions of Jab1 are required for early embryonic development and growth potential in mice

• DOI: 10.1074/jbc.m406559200
• 发表时间: 2004-10-08
• 期刊: JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
• 影响因子: 4.8
• 作者: Tomoda, K;Yoneda-Kato, N;Kato, Y
• 通讯作者: Kato, Y

Evolutionarily Conserved Non-AUG Translation Initiation in NAT1/p97/DAPS (EIF4G2)

NAT1/p97/DAPS (EIF4G2) 中进化保守的非 AUG 翻译起始

• 发表时间: 2005
• 期刊: Genomics 85
• 作者: Yamaguchi;M.;Hirose;F.;Inoue Y.H.;Ohno;K.;Yoshida;H.;Hayashi;Takahashi K.;Maruyama M.;Takahashi K.;Takahashi K
• 通讯作者: Takahashi K

A Protein Secreted by Visceral Fat that Mimics the Effects of Insulin.

一种由内脏脂肪分泌的蛋白质，模仿胰岛素的作用。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Science 307
• 作者: Saito;T.T.;Tougan;T.;Kasama;T.;Okuzaki;D.;Nojima;H.;Takahashi K;Fukuhara A
• 通讯作者: Fukuhara A