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がんの進展に関わるTGF・βの標的遺伝子に関する遺伝子改変マウスを用いた研究

使用转基因小鼠研究参与癌症进展的 TGF/β 靶基因

基本信息

批准号：
17013019
负责人：
加藤光保
金额：
$ 3.65万
依托单位：
University of Tsukuba
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

消化管上皮と尿路上皮で特異的に導入遺伝子が発現されるephrin-A1のトランスジェニックマウスとApc^<min>マウスとの交配実験を行った。ephrin-A1(EFNA1)の発現亢進は、Apc^<min>マウスに発生する腺腫において、腺腫細胞の絨毛部から腺窩部への下方進展の促進と腫瘍間質の活性化作用があることが示された。また、ephrin-A1、優勢抑制型TGF-βII型受容体につづき、恒常活性型TGF-β1を消化管上皮に発現するトランスジェニックマウスも作製した。腫瘍の発生と進展に関与しうるTGF-βシグナルの関連分子として、新たにELAC2を同定した。ELAC2はN末端領域でSmadと結合し、SmadとSp1やFOXH1との結合性を増強することで、TGF-βシグナルによる標的遺伝子の転写を活性化する作用をもつことが判明した。遺伝子ノックダウン法を用いて、ELAC2の発現を抑制すると、TGF-βによるp21の発現亢進作用が低下し、増殖抑制作用も低下した。また、TMEPAI(PMEPA1)がTGF-βシグナルによって誘導され、R-Smadをトラップすることで、I-Smadと同様にTGF-βシグナルにネガティブフィードバック作用を示すことを明らかにした。現在、この分子のノックアウトマウスの作製を開始している。さらに、薬物代謝の第2相酵素群や第3相のチャンネル分子ならびに抗酸化分子等の発現誘導に中心的な役割を果たすNrf2もTGF-βシグナルの標的となっていることを発見した。現在、この作用機序の解析も進めている。

The introduction of urinary tract epithelia into the digestive tract epithelium shows that there is no ephrin-A1 virus in the urinary tract. The baby is called Apc ^ & lt;min>, which means mating is fine. Ephrin-A1 (EFNA1) shows hyperactivity, Apc ^ & lt;min>. The cells of the gland and the cells of the gland are developing under the gland to promote the activation of the tumor. Serum, ephrin-A1, inhibitory TGF- β II type receptor, constant active type TGF- β 1 digestive tract epithelium showed that there was no infection in the digestive tract. This is the same as that of the new TGF- β and the new ELAC2. The N-terminal field of ELAC2, the combination of ELAC2 Sp1Foxhl, SMADSP1FOXH1, and TGF- β-Foxh1, respectively, can be used to determine whether they are active or not. The results showed that the hyperactivity was "low" and the colonization inhibition was "low". The results showed that the hyperactivity was "low" and the colonization inhibition was "low" by using the method of ELAC2, TGF- β and p21, respectively. TMEPAI (PMEPA1), TGF- β, R-Smad, TGF- β, I-Smad, TGF- β, TGF- β, and so on. At present, we are talking about the beginning of a round of negotiations. The second phase of the enzyme group, the third phase, the second phase, the third phase, the second phase, the third phase, the third phase, the second phase, the third phase, the third phase, the molecule, the anti-acidifying molecule and so on. At present, the mechanism of action is analyzed in order to make progress.