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がんの進展に関わるTGF・βの標的遺伝子に関する遺伝子改変マウスを用いた研究

使用转基因小鼠研究参与癌症进展的 TGF/β 靶基因

基本信息

批准号：
17013019
负责人：
加藤光保
金额：
$ 3.65万
依托单位：
University of Tsukuba
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

消化管上皮と尿路上皮で特異的に導入遺伝子が発現されるephrin-A1のトランスジェニックマウスとApc^<min>マウスとの交配実験を行った。ephrin-A1(EFNA1)の発現亢進は、Apc^<min>マウスに発生する腺腫において、腺腫細胞の絨毛部から腺窩部への下方進展の促進と腫瘍間質の活性化作用があることが示された。また、ephrin-A1、優勢抑制型TGF-βII型受容体につづき、恒常活性型TGF-β1を消化管上皮に発現するトランスジェニックマウスも作製した。腫瘍の発生と進展に関与しうるTGF-βシグナルの関連分子として、新たにELAC2を同定した。ELAC2はN末端領域でSmadと結合し、SmadとSp1やFOXH1との結合性を増強することで、TGF-βシグナルによる標的遺伝子の転写を活性化する作用をもつことが判明した。遺伝子ノックダウン法を用いて、ELAC2の発現を抑制すると、TGF-βによるp21の発現亢進作用が低下し、増殖抑制作用も低下した。また、TMEPAI(PMEPA1)がTGF-βシグナルによって誘導され、R-Smadをトラップすることで、I-Smadと同様にTGF-βシグナルにネガティブフィードバック作用を示すことを明らかにした。現在、この分子のノックアウトマウスの作製を開始している。さらに、薬物代謝の第2相酵素群や第3相のチャンネル分子ならびに抗酸化分子等の発現誘導に中心的な役割を果たすNrf2もTGF-βシグナルの標的となっていることを発見した。現在、この作用機序の解析も進めている。

A specific vector for the digestive tract epithelium and urothelia is developed<min>. The activation of ephrin-A1(EFNA1) <min>was shown to promote the development of adenomas, promote the development of villi of adenomas, and promote the activation of tumor stroma. TGF-β 1 is expressed in the digestive tract epithelium. TGF-β is related to the development and progression of cancer. ELAC2 has been identified as a promoter of Smad binding, Smad binding, Sp1 binding, and FOXH1 binding in the N-terminal domain. The expression of ELAC2 was inhibited by the use of TGF-β, and the expression of p21 was inhibited by the use of TGF-β. TMEPAI(PMEPA1) is a TGF-β receptor, R-Smad receptor, I-Smad receptor and the same TGF-β receptor. Now, this molecule is ready to start working. In addition, phase 2 enzymes of drug metabolism, phase 3 production molecules, and anti-acidification molecules were found in the production and induction centers of Nrf2 and TGF-β. Now, the analysis of the action mechanism is carried out.