TGF-βシグナルの異常によるがんの悪性化に関する研究

TGF-β信号异常导致的癌症研究

• 批准号: 15023208
• 负责人: 加藤 光保
• 金额: $ 2.5万
• 依托单位: University of Tsukuba
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15023208/
• 关键词: がん; TGF-β; Smad; c-Ski; c-myc; 転写; Herp-2; Id-1

血清刺激によるc-mycの発現亢進とTGF-βによる発現低下に関わる配列として昨年度報告したTIE/E2F配列に、がん遺伝子産物c-SkiがSmadを介して結合し、TGF-βシグナルによるc-mycの発現低下を解除することを見いだした。この作用は、従来知られているc-skiの機能では説明できず、c-skiが結合して不活性になったSmadはTIE/E2F配列により安定に結合し、活性のあるSmad複合体に競合的に作用するという新たな作用機序が示唆された。また、血管内皮細胞においては、特異的なTGF-β受容体の存在により、TGF-βによってBMPと同様のSmad(Smad1やSmad5)が活性化され、Id-1の発現を亢進することで遊走能が活性化されるが、TGF-β/BMPのシグナルとNotchのシグナルが共存すると、これらの協調作用によってHerp-2の発現が強く誘導され、Herp-2は、Id-1に結合し分解を促進することによって、内皮細胞の遊走を逆に抑制することを示した。さらに、大腸がんで報告された変異SmadであるSmad2D450Eは、この変異と相同な部位に変異を導入したSmad3D407Eとは異なった機序でSmad3を介するシグナルを抑制することを見いだした。TGF-βシグナルの異常による浸潤能の獲得に関与する標的遺伝子の候補としてId-1とc-Junの作用を3次元培養浸潤モデルによって検討したが、浸潤能を亢進する活性は確認されなかった。

The increase of c-myc expression and the decrease of TGF-β expression in serum stimulation were related to TIE/E2F alignment, and the decrease of c-myc expression in TGF-β expression was related to TIE/E2F alignment. The function of c-ski is explained in detail in this paper, and the mechanism of c-ski binding is explained in detail in detail The presence of TGF-β receptors, TGF-β receptors, BMP receptors, and Smad receptors in vascular endothelial cells (Smad1-Smad5) activation, Id-1 activation, Id-1 activation, TGF-β/BMP activation, Notch activation, Herp-2 activation, Herp-2 activation, Id-1 activation, Id-1 activation, Id Endothelial cell migration is inhibited by the presence of an inhibitor. Smad2D450E, Smad3D407E, Smad3, Smad 4, Smad 5, Smad 6, Smad 7, Smad 8, Smad 9, Smad 9, Smad 9, TGF-β is a candidate for the acquisition of abnormal infiltration energy and the identification of target genes. The activity of Id-1 and c-Jun is confirmed by the activation of infiltration energy in three-dimensional culture.

项目成果

Itoh F et al.: "Synergy and antagonism between Notch and BMP receptor signaling pathways in endothelial cells"EMBO J.. 23. 541-551 (2004)

Itoh F等：“内皮细胞中Notch和BMP受体信号通路之间的协同作用和拮抗作用”EMBO J.. 23. 541-551 (2004)

Kondo M et al.: "Transforming growth factor-β signaling is differentially inhibited by Smad2D450E and Smad3D407E"Cancer Sci.. 95. 12-17 (2004)

Kondo M 等人：“Smad2D450E 和 Smad3D407E 不同地抑制转化生长因子-β 信号传导”Cancer Sci.. 95. 12-17 (2004)

Suzuki H et al.: "c-Ski inhibits the TGF-β signaling pathway through stabilization of inactive Smad complexes on Smad binding elements"Oncogene. (in press).

Suzuki H 等人：“c-Ski 通过稳定 Smad 结合元件上的非活性 Smad 复合物来抑制 TGF-β 信号传导途径”Oncogene（正在出版）。