がんの発生と進展におけるTGF-βシグナルの標的遺伝子TMEPAIの作用

TGF-β信号靶基因TMEPAI对癌症发生和进展的影响

• 批准号: 20012007
• 负责人: 加藤 光保
• 金额: $ 4.86万
• 依托单位: University of Tsukuba
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20012007/
• 关键词: がん; TGF-β; TMEPAI; Smad; TGF7L2; TGF-B; TCF4; 腫瘍形成

TMEPAIは、TGF-βによって発現が誘導される標的遺伝子で、腫瘍組織で発現が亢進していることが知られている。私達は、TMEPAIの腫瘍における機能を調べることを目的として、TMEPAIノックアウトマウスを作製した。また、このマウスとApc^<Min/+>マウスを交配し、Apc^<Min/+>マウスにおける腫瘍の発生にTMEPAI欠損が及ぼす影響を調べることを目的としてノックアウトマウスをB6系統にバッククロスしている。さらに、TMEPAIには構造上よく似たファミリー分子があることが明らかになったので、この分子のノックアウトマウスの作製を開始するとともに、機能解析を行い、TMEPAIと同様にTGF-βシグナルを抑制するが、発現制御はTMEPAIとは全く異なることを見いだした。TMEPAIの腫瘍における機能については、TMEPAIの過剰発現細胞やノックダウン細胞を種々のがん細胞をもとに作製して、がん細胞の増殖、コロニー形成、移植腫瘍形成能などへの影響を調べている。TMEPAIの発現については、第1イントロン内にあるTGF-β inducible TCF/LEF binding element(TTE)と名付けたTCF/LEF結合サイトのコンセンサス配列に近い配列と複数のSmad結合サイトが重要で、TGF-βシグナル依存的にTTEにTCF7L2が結合し、TMEPAIの発現が誘導されることを示した。また、肺癌細胞株の一部でTGF-β刺激非依存的にTMEPAI発現が亢進している例があることを見いだした。

TMEPAI and TGF-β protein expression are the target genes for induction, and tumor tissue expression is hyperactive. TMEPAI's function is to adjust the size of the object. TMEPAI deficiency and TMEPAI influence in the development of tumors. In addition, it is clear that TMEPAI has a structurally similar molecule, and the production of this molecule can begin. It is also clear that functional analysis is carried out, TMEPAI can inhibit TGF-β molecules in the same way, and the discovery control is completely different from TMEPAI. TMEPAI's tumor-forming function is regulated by TMEPAI's ability to control cell growth, cell proliferation, tumor-forming and tumor formation. The development of TMEPAI is related to the TCF-β inducible TCF/LEF binding element(TTE) in the first phase, the TCF/LEF binding element in the second phase, and the TCF-β inducible TCF/LEF binding element in the third phase. Some lung cancer cell lines are TGF-beta-stimulation-independent and TMEPAI expression is elevated.

项目成果

Cancer Drug Discovery and Development : Transforming growth factor-β in cancer therapy, Vol I : Basic and Clinical Pathway

癌症药物发现和开发：癌症治疗中的转化生长因子-β，第一卷：基础和临床途径

• 发表时间: 2008
• 作者: Morita S;Hara A;Kojima I;Horii T;Kimura M;Kitamura T;Ochiya T;Nakanishi K;Matoba R;Matsubara K;Hatada I;黒田貴雄;Itoh S et.al.
• 通讯作者: Itoh S et.al.

Roles of mono-ubiquitinated Smad4 in the formation of Smad transcriptional complexes.

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2008.08.143
• 发表时间: 2008-11
• 期刊: Biochemical and biophysical research communications
• 影响因子: 3.1
• 作者: Bei Wang;Hiroyuki Suzuki;Mitsuyasu Kato

TMEPAI makes a novel negative feedback loop of TGF-f3 signaling

TMEPAI 构建了 TGF-f3 信号传导的新型负反馈回路

• 发表时间: 2008
• 作者: Irifune;T;恵良厚子;審良 静男;Wang B et.al.;鈴木倫保;田原大輔;中野雄司;入舩徹男;審良 静男;S.Shoji;Mitsuyasu Kato
• 通讯作者: Mitsuyasu Kato

bHLH Protein E2-2 inhibits VEGFR2 expression and blocks endothelial cell activation

bHLH 蛋白 E2-2 抑制 VEGFR2 表达并阻断内皮细胞活化

• 发表时间: 2010
• 期刊: Blood (印刷中, in press)
• 作者: Tanaka A;et al.
• 通讯作者: et al.

TMEPAI, a Transmembrane TGF-β-Inducible Protein, Sequesters Smad Proteins from Active Participation in TGF-β Signaling

• DOI: 10.1016/j.molcel.2009.10.028
• 发表时间: 2010-01-15
• 期刊: MOLECULAR CELL
• 影响因子: 16
• 作者: Watanabe, Yukihide;Itoh, Susumu;Kato, Mitsuyasu
• 通讯作者: Kato, Mitsuyasu