がんの発生と進展におけるTGF-βシグナルの標的遺伝子TMEPAIの作用

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TMEPAIは、TGF-βによって発現が誘導される標的遺伝子で、腫瘍組織で発現が亢進していることが知られている。私達は、TMEPAIの腫瘍における機能を調べることを目的として、TMEPAIノックアウトマウスを作製した。また、このマウスとApc^<Min/+>マウスを交配し、Apc^<Min/+>マウスにおける腫瘍の発生にTMEPAI欠損が及ぼす影響を調べることを目的としてノックアウトマウスをB6系統にバッククロスしている。さらに、TMEPAIには構造上よく似たファミリー分子があることが明らかになったので、この分子のノックアウトマウスの作製を開始するとともに、機能解析を行い、TMEPAIと同様にTGF-βシグナルを抑制するが、発現制御はTMEPAIとは全く異なることを見いだした。TMEPAIの腫瘍における機能については、TMEPAIの過剰発現細胞やノックダウン細胞を種々のがん細胞をもとに作製して、がん細胞の増殖、コロニー形成、移植腫瘍形成能などへの影響を調べている。TMEPAIの発現については、第1イントロン内にあるTGF-β inducible TCF/LEF binding element(TTE)と名付けたTCF/LEF結合サイトのコンセンサス配列に近い配列と複数のSmad結合サイトが重要で、TGF-βシグナル依存的にTTEにTCF7L2が結合し、TMEPAIの発現が誘導されることを示した。また、肺癌細胞株の一部でTGF-β刺激非依存的にTMEPAI発現が亢進している例があることを見いだした。