がんの発生と進展におけるTGF-βシグナルの標的遺伝子TMEPAIの作用

TGF-β信号靶基因TMEPAI对癌症发生和进展的影响

• 批准号: 20012007
• 负责人: 加藤 光保
• 金额: $ 4.86万
• 依托单位: University of Tsukuba
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20012007/
• 关键词: がん; TGF-β; TMEPAI; Smad; TGF7L2; TGF-B; TCF4; 腫瘍形成

TMEPAIは、TGF-βによって発現が誘導される標的遺伝子で、腫瘍組織で発現が亢進していることが知られている。私達は、TMEPAIの腫瘍における機能を調べることを目的として、TMEPAIノックアウトマウスを作製した。また、このマウスとApc^<Min/+>マウスを交配し、Apc^<Min/+>マウスにおける腫瘍の発生にTMEPAI欠損が及ぼす影響を調べることを目的としてノックアウトマウスをB6系統にバッククロスしている。さらに、TMEPAIには構造上よく似たファミリー分子があることが明らかになったので、この分子のノックアウトマウスの作製を開始するとともに、機能解析を行い、TMEPAIと同様にTGF-βシグナルを抑制するが、発現制御はTMEPAIとは全く異なることを見いだした。TMEPAIの腫瘍における機能については、TMEPAIの過剰発現細胞やノックダウン細胞を種々のがん細胞をもとに作製して、がん細胞の増殖、コロニー形成、移植腫瘍形成能などへの影響を調べている。TMEPAIの発現については、第1イントロン内にあるTGF-β inducible TCF/LEF binding element(TTE)と名付けたTCF/LEF結合サイトのコンセンサス配列に近い配列と複数のSmad結合サイトが重要で、TGF-βシグナル依存的にTTEにTCF7L2が結合し、TMEPAIの発現が誘導されることを示した。また、肺癌細胞株の一部でTGF-β刺激非依存的にTMEPAI発現が亢進している例があることを見いだした。

TMEPAI是一个靶基因，其表达是由TGF-β诱导的，并且已知在肿瘤组织中增加。我们生成了TMEPAI敲除小鼠，目的是检查TMEPAI在肿瘤中的功能。此外，将此小鼠与APC^<min/+>小鼠交叉，并将基因敲除小鼠反向B6菌株，目的是研究TMEPAI缺乏症对APC^<min/+>小鼠肿瘤发育的影响。此外，揭示了Tmepai具有相似的结构相似的家族分子，因此我们开始产生该分子的基因敲除小鼠，并进行了功能分析，发现TGF-β信号的抑制方式与TMEPAI相同，但是表达控制与TMEPAI的表达控制完全不同。关于TMEPAI在肿瘤中的功能，我们基于各种癌细胞创建了TMEPAI过表达细胞和敲低细胞，并研究了对癌细胞增殖，菌落形成以及形成移植肿瘤的影响。关于TMEPAI表达，一个接近TCF/LEF结合位点的共有序列，称为TGF-βible诱导的TCF/LEF结合元件（TTE），在第一个内含子和多个SMAD结合位点中很重要，表明TCF7L2在TGF-β信号依赖性诱导的Tmepai中与TTE结合TTE，诱导的TTE。我们还发现，某些肺癌细胞系独立于TGF-β刺激而增加了TMEPAI表达。

项目成果

Cancer Drug Discovery and Development : Transforming growth factor-β in cancer therapy, Vol I : Basic and Clinical Pathway

癌症药物发现和开发：癌症治疗中的转化生长因子-β，第一卷：基础和临床途径

• 发表时间: 2008
• 作者: Morita S;Hara A;Kojima I;Horii T;Kimura M;Kitamura T;Ochiya T;Nakanishi K;Matoba R;Matsubara K;Hatada I;黒田貴雄;Itoh S et.al.
• 通讯作者: Itoh S et.al.

TGF-β related genes in early carcinogenesis

TGF-β相关基因在早期癌变中的作用

• 发表时间: 2009
• 作者: Murakami;M.;Y. Okuyama;H. Ogura;S. Asano;Y. Arima;M. Tsuruoka;M. Harada;M. Kanamoto;Y. Sawa;Y. Iwakura;K. Takatsu;D. Kamimura;T. Hirano.;Mitsuyasu Kato
• 通讯作者: Mitsuyasu Kato

TMEPAI makes a novel negative feedback loop of TGF-f3 signaling

TMEPAI 构建了 TGF-f3 信号传导的新型负反馈回路

• 发表时间: 2008
• 作者: Irifune;T;恵良厚子;審良 静男;Wang B et.al.;鈴木倫保;田原大輔;中野雄司;入舩徹男;審良 静男;S.Shoji;Mitsuyasu Kato
• 通讯作者: Mitsuyasu Kato

bHLH Protein E2-2 inhibits VEGFR2 expression and blocks endothelial cell activation

bHLH 蛋白 E2-2 抑制 VEGFR2 表达并阻断内皮细胞活化

• 发表时间: 2010
• 期刊: Blood (印刷中, in press)
• 作者: Tanaka A;et al.
• 通讯作者: et al.

TMEPAI, a Transmembrane TGF-β-Inducible Protein, Sequesters Smad Proteins from Active Participation in TGF-β Signaling

• DOI: 10.1016/j.molcel.2009.10.028
• 发表时间: 2010-01-15
• 期刊: MOLECULAR CELL
• 影响因子: 16
• 作者: Watanabe, Yukihide;Itoh, Susumu;Kato, Mitsuyasu
• 通讯作者: Kato, Mitsuyasu