がんの悪性化に関与するTGF-βの標的遺伝子の研究

TGF-β参与癌症恶性的靶基因研究

• 批准号: 14026056
• 负责人: 加藤 光保
• 金额: $ 1.92万
• 依托单位: University of Tsukuba
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14026056/
• 关键词: TGF-β; β-catenin; TCF; LEF; c-myc; 遺伝子改変マウス; Apc; Smad2; 浸潤

WNTのシグナル分子であるβ-cateninはc-mycの転写を亢進する。私達は、この転写活性化がc-myc遺伝子の転写調節領域内の新規TCF/LEF結合配列を介して起こることを同定し、この標的配列をTBE3と名付けた。また、TCFファミリーの転写因子のうち正常大腸上皮で発現しているTCF-4がTBE3に結合している時には、TGF-βシグナルによってTCF-4からβ-cateninが解離し転写活性が抑制されるが、大腸癌で高頻度に発現が亢進しているLEF-1が作用している時には、TGF-βシグナルによってLEF-1からβ-cateninが解離せず、c-mycの転写抑制が起こらないことを示した。この領域を介する転写活性は大腸癌細胞で亢進していた。さらに、TGF-βシグナルの異常は、増殖異常のみならず浸潤能の獲得にも関与することを遺伝子改変マウスをもちいて明らかにした。Apcヘテロ変異マウスは消化管に良性腺腫を多発する。一方、Smad2のヘテロ変異マウスには腫瘍の発生を認めなかった。しかし、Apcのヘテロ変異マウスとSmad2のヘテロ変異マウスを交配すると減数分裂時の交叉反応により、ApcとSmad2のシス複合ヘテロ変異マウスが約28%の割合で生まれてきた。これを利用して、Apcの欠失により腺腫が発生する際にSmad2を介するシグナルも同時に欠損するモデルマウスを作成した。このシス複合ヘテロ変異マウスでは、腫瘍の発生数、大きさ、消化管内の分布に、Apc単独の変異マウスと差がみられなかったが、Smad2の同時欠失によりApcの変異によって生じる大腸腺腫の組織異型度が増し、浸潤能を獲得することが示された。

The WNT シグナ シグナ molecule であるβ-catenin <s:1> c-myc <s:1> 転 writes を hyperactive する. Private は, こ の planning write activeness が c - myc posthumous son 伝 の planning write の new rules regulating field TCF/LEF combined with column を interface し て up こ る こ と を with し, こ の mark with column を TBE3 と name pay け た. ま た, TCF フ ァ ミ リ ー の planning write factor の う ち normal colon epithelium で 発 now し て い る TCF - 4 が TBE3 に combining し て い る when に は, TGF - beta シ グ ナ ル に よ っ て TCF - 4 か ら beta catenin が dissociation し planning write inhibition さ が れ る が, colorectal cancer で high frequency に 発 now が hyperthyroidism し て い る LEF - 1 When が role し て い る に は, TGF - beta シ グ ナ ル に よ っ て LEF - 1 か ら beta catenin が dissociation せ ず, c - myc の planning write inhibitory が こ ら な い こ と を shown し た. <s:1> を field を する転 write active を colorectal cancer cells で hyperactive <s:1> て た た. さ ら に, TGF - beta シ グ ナ ル の は, raised yield anomaly の み な ら ず infiltration can get に の も masato and す る こ と を heritage 伝 child change - マ ウ ス を も ち い て Ming ら か に し た. Apcヘテロ variation ヘテロ ウス に benign adenoma of the digestive tract を frequent する. On one side, Smad2 has ヘテロ changes and ウスに ヘテロ abscesses have developed and を confirmed めな った った. し か し, Apc の ヘ テ ロ - different マ ウ ス と Smad2 の ヘ テ ロ - different マ ウ ス を mating す る と meiosis の when cross the 応 に よ り, Apc と Smad2 の シ ス composite ヘ テ ロ - different マ ウ ス が about 28% の cut close で raw ま れ て き た. こ れ を using し て, Apc の owe lost に よ り swollen glands が 発 raw す る interstate に Smad2 を interface す る シ グ ナ ル も に owes loss す る モ デ ル マ ウ ス を made し た. こ の シ ス composite ヘ テ ロ - different マ ウ ス で は, swollen sores の 発 number, big き さ, digestive tube の に, Apc 単 の alone - different マ ウ ス と poor が み ら れ な か っ た が, Smad2 の also owe lost に よ り Apc の - different に よ っ て raw じ る large intestinal swollen の organization different degrees が raised し, infiltration can get す を る こ と が shown さ れ た.

项目成果

Sasaki et al.: "Lymphoid Enhancer Factor 1 Makes Cells Resistant to Transforming Growth Factor β-induced Repression of c-myc"Cancer Research. 63. 801-806 (2003)

Sasaki 等人：“淋巴增强因子 1 使细胞对转化生长因子 β 诱导的 c-myc 抑制具有抵抗力”癌症研究 63. 801-806 (2003)。

Yagi et al.: "c-myc is a downstream target of the Smad pathway"The Journal of Biological Chemistry. 277. 854-861 (2002)

Yagi 等人：“c-myc 是 Smad 途径的下游靶标”《生物化学杂志》。

Hamamoto et al.: "Compound disruption of smad2 accelerates malignant progression of intestinal tumors in apc knockout mice."Cancer Research. 62. 5955-5961 (2002)

Hamamoto 等人：“smad2 的化合物破坏会加速 apc 敲除小鼠肠道肿瘤的恶性进展。”癌症研究。