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Cdc7および複製フォーク保護因子による複製フォーク安定化維持機構の解析

Cdc7复制叉稳定维持机制及复制叉保护因素分析

基本信息

批准号：
17013094
负责人：
正井久雄
金额：
$ 3.78万
依托单位：
Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

がん細胞の大きな特徴は遺伝的不安定性の増大である。その原因として、外的内的な要因による複製フォーク停止への応答不全が重要な因子のひとつとして最近注目されている。主に酵母での研究から、何らかの原因で複製フォークの進行が阻害されると、まず複製フォークが異常な構造にならないように、安定化されることが明らかとなってきた。この安定化に、Claspin/Mrc1,Tim1/Swi1/Tof1,Tipin/Swi3/Csm3といった保存された因子(複製フォーク保護因子)が関与する。私たちは、DNA複製開始を制御するヒトCdc7-ASKキナーゼ複合体を発見し、その機能解析を行ってきた。Cdc7キナーゼを動物細胞で不活性化すると細胞はDNA複製を停止し、主にS期内で増殖停止する。この時、核内のPCNA fociが著しく増加するとともに、DNA損傷が蓄積する。本年度、私たちは、(1)分裂酵母においてHsk1(Cdc7)はMrc1(Claspin),Swi1(Tim1),Swi3(Tipin)と遺伝的、物理的に相互作用し、複製フォークの安定化と、チェックポイントキナーゼの活性化に必要とされること、(2)ヒトおよびマウス細胞においてCdc7が複製フォーク停止に応答するChk1キナーゼの活性化に必要であること、およびCdc7はClaspinと物理的に相互作用し、これをリン酸化すること、また、(3)動物細胞においてTim1およびTipinは複製フォーク停止によるChk1キナーゼ活性化に必要とされること、などを見い出した。私たちは、これらの結果からCdc7のS期における主要な機能にひとつは、Claspin/Tim1-Tipinと共同して複製フォーク進行障害時に複製フォークを安定化しゲノムを崩壊から守ることであると考えている。がん細胞においては、種々のチェックポイントが不全になっていることが多く、複製フォーク不安定化の誘導は、修復不能なDNA損傷を誘導し、最終的に細胞死を誘導できる可能性がある。実際、Cdc7および上記複製フォーク保護因子の発現をがん細胞において抑制したところ、細胞死が誘導された。現在、複製フォーク制御因子を標的とした制癌剤開発の可能性についても検討を行っている。

The characteristics of the cells are characterized by an increase in instability. There are many reasons for this, including external and internal factors, such as incomplete responses to copy stops, which are important factors that have recently attracted attention. The main yeast research, why, replication, progress, inhibition, replication, abnormal structure, stabilization, etc. The stability factor, Claspin/Mrc1,Tim1/Swi1/Tof1,Tipin/Swi3/Csm3 and the preservation factor (replication protection factor) are related. DNA replication is controlled by CDC7-ASK, and its function is analyzed. Cdc7 is an animal cell that is inactive and that stops DNA replication and reproduction during the primary phase. This time, PCNA foci increase and DNA damage accumulates. This year, the following are required: (1) Split yeast Hsk1(Cdc7) Mrc1(Claspin),Swi1(Tim1),Swi3(Tipin), genetic, physical interaction, replication, stabilization, activation, and (2) Split yeast Hsk 1 (Cdc7) Mrc 1 (Claspin), Swi 1 (Tim 1), and activation. Cdc7 Claspin physical interaction, such as acidification,(3) animal cells Tim1 and Tipin replication, such as activation, is necessary. The main function of Cdc7 is to copy Cdc 7 when it is disabled. The possibility of induction of DNA damage and eventual cell death is also discussed. In fact, Cdc7 can be used to inhibit and induce the expression of protective factors in cells. Now, copy the control factor to the target and control the possibility of cancer development.