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ヒトDNA修復遺伝子の一塩基多型の遺伝解析と生物学的機能の評価

人类DNA修复基因单核苷酸多态性的遗传分析及生物学功能评价

基本信息

批准号：
17015026
负责人：
松田文彦
金额：
$ 5.31万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

細胞の癌化には、ゲノムの恒常性を維持するDNA修復システムの破綻が深く関与し、この機構の中心的役割を果たすDNA修復遺伝子の一塩基多型(SNP)は、ヒト癌の最も大きな遺伝的要因の一つと考えられる。本研究では、1)多人種にわたる当該遺伝子群のSNPの同定と、人種的偏差を加味したDNA修復遺伝子のSNPデータベースの構築2)DNA修復遺伝子の機能を細胞レベルで容易に判定できるユニークな系をもちいた疾患特異的SNP生物学的機能評価を行ない、それぞれ、以下のような結果を得た。SNP検索とデータベース構築DNA修復遺伝子120個を選び、白人、日本人、タイ人における遺伝子多型同定を塩基配列決定と自動検出プログラムでの解析により終了した。総数約5200個の多型を同定し、個々の多型の情報(アレル頻度、遺伝子毎のハプロタイプ、タグとなる多型の選択等)を自動計算するプログラムを備えたデータベースを完成させ、すべての多型情報を格納した。現在一般公開のためのセキュリティー確立を試みている。SNPの機能評価実験ヒトRAD51、XRCC2及びXRCC3遺伝子のcDNA(野生型、変異型)を当該遺伝子欠損ニワトリDT40細胞株に導入し、細胞株のDNA修復機能欠損を正常に相補するか否かを調べた。野生型、変異型のcDNAを導入したDT40株を、異なった濃度のシスプラチンで処理した後細胞の生存率を調べたところ、XRCC2遺伝子の3'末端近くのSNP(遺伝子産物のArgをHisに変える)ついて、変異型cDNA導入株は野生型に比べシスプラチンによるDNA損傷に対して修復能が有意に高いことが見いだされた。このように遺伝子産物の生物学的機能に影響を及ぼすSNPは、癌の原因や予後と関わっている可能性があるので、将来のがんの遺伝解析における強い候補遺伝子となりうる。

A study of the causes of DNA repair gene polymorphism (SNP) in cancer cells, including the maintenance of DNA repair gene constancy, and the central role of DNA repair gene in cancer cells. In this study, 1) SNP identity and ethnic bias in the gene subgroup were modified to construct SNP sites of DNA repair genes 2)DNA repair gene function was easily determined in cell culture, and 2) disease-specific SNP biological function was evaluated. SNP search and data analysis to build 120 DNA repair genes were selected, and the genetic polymorphism of Caucasians, Japanese, and Indians was determined based on the same gene polymorphism and the analysis of the automatic detection program was completed. The total number of about 5200 types of multi-type information (such as the frequency of transmission, the frequency of transmission, the selection of multi-type information, etc.) is automatically calculated. Now the general public to open the door to the establishment of the media Functional evaluation of SNPs in RAD51, XRCC2 and XRCC3 cDNA fragments (wild-type and variant) was performed when the genes were introduced into DT40 cell lines with deficient DNA repair function, and when the genes were transferred into DT40 cell lines with deficient DNA repair function. The survival rate of DT40 cells treated with different concentrations of wild-type and variant cDNA introductions was adjusted. The SNP near the 3'end of XRCC2 gene (Arg of the gene product) was significantly higher than that of wild-type and variant cDNA introductions. The biological function of the gene product is affected by SNPs, the cause of cancer, the possibility of future gene analysis, and the strong candidate gene.