膵胆管系癌患者のリスクに関連するムチン抗原の特定とその遺伝子発現機構の解明

鉴定与胰胆癌风险相关的粘蛋白抗原并阐明其基因表达机制

• 批准号: 17015038
• 负责人: 米澤 傑
• 金额: $ 4.99万
• 依托单位: Kagoshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17015038/
• 关键词: MUC4; 免疫染色; 膵胆管系癌; 予後; MUC2; 膵癌細胞株; DNAメチル化; ヒストン修飾状態

胆管細胞癌において、MUC4(気管支型の膜結合ムチン)の発現が独立した予後不良因子であることを報告してきたが、さらに、膵癌や肝外胆管癌においても、MUC4の発現を免疫染色にて検索し、予後を含む臨床病理学的因子との比較検討を行うことにより、MUC4が独立した予後不良因子であることを確認し、MUC4が膵胆管系癌患者のリスクに関連する普遍的な予後不良因子であることを明らかにした。一方、MUC2(腸型の分泌ムチン)の発現は、一般に予後良好因子であるが、膵胆管系腫瘍におけるMUC2陽性のムチン産生腫瘍には、悪性転化に伴いMUC1(汎上皮型の膜結合ムチン)が発現するという特徴があることに着目し、膵癌におけるMUC2発現機構の解明を行った。膵癌細胞株PANC1(MUC2陰性)とBxPC3(MUC2陽性)のDNAのMUC2プロモーター領域において、Methylation Specific PCR(MSP)によりDNAメチル化とMUC2蛋白発現との逆相関が、クロマチン免疫沈降(ChIP)によりPANC1でのヒストンH3-K9とH3-K27のメチル化、BxPC3でのヒストンH3-K4のメチル化、ならびにH3-K9とH3-K27のアセチル化というヒストンの修飾状態が明らかとなった。さらに、そのDNAメチル化やヒストン修飾状態と、MUC2のmRNAや蛋白の発現との関連性を調べるために、PANC1に対して、脱メチル化剤5-azaやHDAC阻害剤TSAによる処理を行った後にMSP、ChIP、RT-PCR、ならびに免疫染色を検討した結果、PANC1のDNAは5-aza処理だけでなくTSA処理においても脱メチル化を示したが、ヒストンH3修飾状態は、5-azaの処理では変化がなく、TSAあるいは5-aza+TSA処理によりBxPC3の状態に近づいた。またMUC2 mRNA量もTSAあるいは5-aza+TSA処理によりBxPC3の10分の1量まで回復した。以上の如く、MUC2プロモーター下流領域のDNAメチル化とヒストン修飾状態がヒト膵癌におけるMUC2の発現に深く関与している可能性が示された。

Cholangiocarcinoma, MUC4 The development of MUC4 was independent of the adverse factors reported in this study, including immunostaining and comparative analysis of clinical pathology. MUC4 is a common adverse factor associated with cholangiocarcinoma. In one case, MUC2 (intestinal type secretory cell) was found to be a good factor in general, and MUC2-positive cells in biliary tract tumors were found to produce tumors. In the other case, MUC1 (pan-epithelial membrane-bound cell) was found to be associated with sex change, and MUC2-positive cells in biliary tract tumors were found to be associated with sex change. DNA MUC2 mutation domain of PANC1 (MUC2 negative) and BxPC3 (MUC2 positive), Methylation Specific PCR(MSP), reverse correlation between DNA mutation and MUC2 protein production, Methylation Specific PCR(ChIP), DNA mutation of PANC1, H3-K9, H3-K27, BxPC3, and H3-K4 H3-K9 and H3-K27 are in the process of being modified. In addition, the results of MSP, ChIP, RT-PCR, and immunostaining were obtained after the treatment of PANC1 with 5-aza and HDAC inhibitor TSA, and the results of DNA 5-aza treatment with PANC1 with H3 were obtained. 5-aza processing is close to 5-aza+TSA processing. MUC2 mRNA levels were reduced by 5-aza+TSA treatment, and BxPC3 levels were reduced by 10 minutes. As mentioned above, MUC2 is closely related to the development of MUC2 in the downstream region of DNA.

项目成果

PanIN, IPMN, IDC(浸潤性膵管癌)におけるムチン発現とその意義

PanIN、IPMN、IDC（浸润性胰腺导管癌）中粘蛋白的表达及其意义

• 发表时间: 2005
• 期刊: 胆と膵 26・2
• 作者: 米澤 傑;他
• 通讯作者: 他

膵上皮内癌フォーラム(分担執筆),8.浸潤性膵管癌と膵管内乳頭粘液性腫瘍におけるムチンの発現様式(跡見 裕;監修, 高折 恭一;編集)

胰腺原位癌论坛（合著者），8. 浸润性胰腺导管癌和导管内乳头状粘液性肿瘤中粘蛋白的表达模式（Yutaka Atomi；监督；Kyoichi Takaori；编辑）

• 发表时间: 2005
• 作者: 米澤 傑;他
• 通讯作者: 他

MUC4 expression is a novel prognostic factor in patients with invasive ductal carcinoma of the pancreas

• DOI: 10.1136/jcp.2004.023572
• 发表时间: 2005-08-01
• 期刊: JOURNAL OF CLINICAL PATHOLOGY
• 影响因子: 3.4
• 作者: Saitou, M;Goto, M;Yonezawa, S
• 通讯作者: Yonezawa, S

Classification of types of intraductal papillary-mucinous neoplasm of the pancreas:: a consensus study

• DOI: 10.1007/s00428-005-0039-7
• 发表时间: 2005-11-01
• 期刊: VIRCHOWS ARCHIV
• 影响因子: 3.5
• 作者: Furukawa, T;Klöppel, G;Yonezawa, S
• 通讯作者: Yonezawa, S

Ectopic expression of N-acetylglucosamine 6-O-sulfotransferase 2 in chemotherapy-resistant ovarian adenocarcinomas

• DOI: 10.1007/s10719-006-6979-6
• 发表时间: 2006-07-01
• 期刊: GLYCOCONJUGATE JOURNAL
• 影响因子: 3
• 作者: Kanoh, Akira;Seko, Akira;Yamashita, Katsuko
• 通讯作者: Yamashita, Katsuko