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細胞死阻害タンパク質の機能解析とがん治療への応用

细胞死亡抑制蛋白的功能分析及其在癌症治疗中的应用

基本信息

批准号：
17016021
负责人：
内藤幹彦
金额：
$ 4.99万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17016021/
关键词：
Apollon IAP ユビキチンプロテアソーム HtrA2 セリンプロテアーゼ

项目摘要

アポトーシスを阻害するIAPファミリータンパク質のなかで、apollonは分子量530Kの巨大なタンパク質である。apollonはCaspase9、SMAC、HtrA2などのアポトーシス誘導因子と結合し、ユビキチン・プロテアソームシステムにより分解することによりアポトーシスを阻害する。今年度の研究では、細胞がアポトーシスを起こすとapollonが分解されて減少すること、このapollonの分解にはセリンプロテアーゼ活性をもつHtrA2が重要であることを見出した。すなわちapollonとHtrA2はお互いのタンパク質を分解することによりアポトーシスを制御する事が明らかになった。apollonによるHtrA2の分解にはHtrA2のIAP結合モチーフを介したapollonとの結合が必要であり、apollonのUBCドメインによりHtrA2タンパク質がユビキチン化され、プロテアソームにより分解される。一方HtrA2によるapollonの分解にはHtrA2のIAP結合モチーフは必要ではなく、HtrA2のセリンプロテアーゼ活性ドメインが基質タンパク質としてapollonを認識していると考えられた。HtrA2を野生型マウス胎児繊維芽細胞(MEF)に発現するとアポトーシスを引き起こしたが、プロテアーゼ活性を持たない変異体HtrA2は野生型MEFにアポトーシスを誘導しなかった。しかしapollon欠失MEFではプロテアーゼ活性を持たない変異体HtrA2でもアポトーシスを誘導した。apollon欠失MEFで、HtrA2の各種変異体によるアポトーシス誘導活性を調べた結果、IAP結合モチーフを持つHtrA2はアポトーシスを誘導することが明らかになった。これらの結果から、アポトーシスの過程でミトコンドリアから細胞質に遊離したHtrA2は、apollonを分解し、プロテアーゼ活性とIAP結合モチーフにより細胞死を誘導する可能性が考えられた。

The molecular weight of apollon is 530 K and the mass of apollon is 530K. Apollon has prevented the support of Caspase9, SMAC, HtrA2 and other support inducers from integrating and separating into the mobile platform system. This year's research shows that the decomposition of apollons is important for the development of cell biology. HtrA2 is the most important part of the system. HtrA2's separation from HtrA2's IAP junction is required for apollon's UBC junction, and HtrA2's separation from HtrA2's IAP junction is required for apollon's UBC junction. The decomposition of HtrA2 apollon is necessary for the binding of HtrA2 to IAP. The decomposition of HtrA2 apollon is necessary for the binding of HtrA2 to IAP. HtrA2 is a wild-type human embryonic fibroblast (MEF). It can be induced by the expression of HtrA2 in MEF cells. The MEF is not active. It is not active. Apollon is short of MEF, HtrA2 is short of HtrA2 and HtrA2 is short of HtrA2. The results of this study include the possibility of cell death induced by cytosol dissociation, apollon dissociation, and IAP binding.