細胞死阻害タンパク質の機能解析とがん治療への応用

细胞死亡抑制蛋白的功能分析及其在癌症治疗中的应用

基本信息

批准号：
18015009
负责人：
内藤幹彦
金额：
$ 6.78万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18015009/
关键词：
アポトーシス IAP cIAP1 遺伝子増幅ユビキチンプロテアソーム Apollon

项目摘要

1,MeBSによるcIAP1の分解とがん細胞のアポトーシネ増強cIAP1は一部の肺がん、食道がん、子宮頸がんなどで遺伝子増幅による過剰発現が認められ、細胞がん化や治療抵抗性に関与する事が知られている。我々は細胞内でcIAP1を選択的に減少させ、がん細胞のアポトーシスを増加させる低分子化合物(MeBS)を開発した。MeBSはcIAP1のRINGドメイシに依存した自己ユビキチン化を促進し、プロテアソームによる分解を促進したが、cIAP1と構造の類似したcIAP2やXIAPの自己ユビキチン化や減少を引き起こさなかった。cIAP1の各種変異体、cIAP1とcIAP2のキメラ分子を種々作製しMeBSによる減少を調べた結果、cIAP1のBIR3ドメインがMeBSによる減少に重要な機能を持つことが明らかになった。またSurface Plasmon Resonance解析により、MeBSはcIAP1のBIR3ドメインと結合することが明らかになった。さらに、MeBSの構造類似化合物の構造活性相関を検討し、ベスタチンのエステル誘導体がcIAP1の自己ユビキチン化と減少、さらに細胞死増強活性を示すことを明らかにした。またアクチノニンが同様な活性を示すことを見出し、アクチノニンとMeBSの構造を基に、MeBSに匹敵するcIAP1減少活性を示す新規化合物HAB-5Aを開発した。2,FLIPによるWntシグナル増強FLIPはカスパーゼ8とよく似た構造を持つタンパク質で、細胞死受容体からのアポトーシスシグナルを阻害する。我々はFLIPが細胞内で凝集塊を形成しやすく、FLIPを発現した細胞はユビキチン・プロテアソームシステムの活性が低下し、がん化に重要なWntシグナルやHIFシグナルが増強されることを明らかにした。

1。MEB降解CIAP1和癌细胞凋亡的增强。在某些肺，食管，宫颈癌和其他癌症中，CIAP1通过基因扩增过表达，并且已知与细胞致癌作用和对治疗的抗性有关。我们已经开发了一种小分子化合物（MEB），该化合物有选择地降低细胞中的CIAP1并增加癌细胞中的凋亡。 MEB促进了CIAP1的环状依赖性自我泛素化并促进了蛋白酶体降解，但并未引起与CIAP1相似的CIAP2和XIAP的自我灌注或减少。制备了CIAP1，CIAP1和CIAP2各种突变体的各种嵌合分子，并研究了MEB引起的减少，并且发现CIAP1的BIR3结构域具有MEB降低的重要功能。表面等离子体共振分析还表明，MEB与CIAP1的BIR3结构域结合。此外，我们研究了MEB的结构类似物的结构活性关系，并揭示了Bestatin的酯衍生物表现出自我泛素化和CIAP1的减少以及细胞死亡增强活性。我们还发现，阳式蛋白表现出相似的活性，并且基于阳光明星和MEB的结构，我们开发了一种新型的化合物HAB-5A，表现出与MEB相当的CIAP1还原活性。 2。通过翻转Flip增强的Wnt信号传导是一种类似于caspase 8的结构，并抑制细胞死亡受体的凋亡信号。我们发现翻转很容易形成细胞内的聚集体，并且翻转表达细胞降低了泛素 - 蛋白酶体系统的活性，并增强WNT和HIF信号，这对于癌症的发展很重要。

项目成果

期刊论文数量（16）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Apollon, an IAP family protein, regulates cyclin A degradation and mitosis progression.

Apollon 是一种 IAP 家族蛋白，调节细胞周期蛋白 A 降解和有丝分裂进程。

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
影响因子：
0
作者：
菊池亮;他
通讯作者：
他

Small molecules destabilize cIAPl by activating auto-ubiquitylation.

小分子通过激活自身泛素化来破坏 cIAP1 的稳定性。

DOI：
发表时间：
2008
期刊：
J Biol Chem 283
影响因子：
0
作者：
Sekine K;et. al.
通讯作者：
et. al.

cIAP1減少を介した新規アポトーシス誘導剤の創製研究

通过cIAP1还原创建新型凋亡诱导剂的研究

DOI：
发表时间：
2008
期刊：
影响因子：
0
作者：
佐藤伸一;他
通讯作者：
他

Protective action of indapamide, a thiazide-like diuretic, on ischemia-induced injury and barrier dysfunction in mouse brain microvascular endothelial cells.

DOI：
10.1254/jphs.sc0060222
发表时间：
2007
期刊：
Journal of pharmacological sciences
影响因子：
3.5
作者：
T. Nishioku;F. Takata;A. Yamauchi;N. Sumi;I. Yamamoto;A. Fujino;M. Naito;T. Tsuruo;H. Shuto;Y. Kataoka
通讯作者：
T. Nishioku;F. Takata;A. Yamauchi;N. Sumi;I. Yamamoto;A. Fujino;M. Naito;T. Tsuruo;H. Shuto;Y. Kataoka

cIAP1減少を介した新規アポトーシス誘導剤創製研究

通过 cIAP1 还原创建新型凋亡诱导剂的研究