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細胞死阻害タンパク質の機能解析とがん治療への応用

细胞死亡抑制蛋白的功能分析及其在癌症治疗中的应用

基本信息

批准号：
18015009
负责人：
内藤幹彦
金额：
$ 6.78万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18015009/
关键词：
アポトーシス IAP cIAP1 遺伝子増幅ユビキチンプロテアソーム Apollon

项目摘要

1,MeBSによるcIAP1の分解とがん細胞のアポトーシネ増強cIAP1は一部の肺がん、食道がん、子宮頸がんなどで遺伝子増幅による過剰発現が認められ、細胞がん化や治療抵抗性に関与する事が知られている。我々は細胞内でcIAP1を選択的に減少させ、がん細胞のアポトーシスを増加させる低分子化合物(MeBS)を開発した。MeBSはcIAP1のRINGドメイシに依存した自己ユビキチン化を促進し、プロテアソームによる分解を促進したが、cIAP1と構造の類似したcIAP2やXIAPの自己ユビキチン化や減少を引き起こさなかった。cIAP1の各種変異体、cIAP1とcIAP2のキメラ分子を種々作製しMeBSによる減少を調べた結果、cIAP1のBIR3ドメインがMeBSによる減少に重要な機能を持つことが明らかになった。またSurface Plasmon Resonance解析により、MeBSはcIAP1のBIR3ドメインと結合することが明らかになった。さらに、MeBSの構造類似化合物の構造活性相関を検討し、ベスタチンのエステル誘導体がcIAP1の自己ユビキチン化と減少、さらに細胞死増強活性を示すことを明らかにした。またアクチノニンが同様な活性を示すことを見出し、アクチノニンとMeBSの構造を基に、MeBSに匹敵するcIAP1減少活性を示す新規化合物HAB-5Aを開発した。2,FLIPによるWntシグナル増強FLIPはカスパーゼ8とよく似た構造を持つタンパク質で、細胞死受容体からのアポトーシスシグナルを阻害する。我々はFLIPが細胞内で凝集塊を形成しやすく、FLIPを発現した細胞はユビキチン・プロテアソームシステムの活性が低下し、がん化に重要なWntシグナルやHIFシグナルが増強されることを明らかにした。

1. The breakdown of cIAP1 in MeBS and the increase in cellular diversity cIAP1 in some parts of the lungs, esophagus, cervix and cervix may be related to the development and development of cell diversity and therapeutic resistance. The development of low-molecular-weight compounds (MeBS) for intracellular cIAP1 selection MeBS is a member of the RIAP 1 community, and its members are members of the RIAP 2 community. cIAP1's various variants, cIAP1 and cIAP2's different molecular species, control and MeBS reduction, adjustment results, cIAP1's BIR3's different species, MeBS reduction, important functions, maintenance and maintenance. Surface Plasmon Resonance Analysis, MeBS, BIR3, and Combination In addition, the structural activity-related study of MeBS structural analogues shows that the structural activity of cIAP1 is reduced and the cellular activity is enhanced. A new compound HAB-5A has been developed to demonstrate the same activity as MeBS, which is based on the structure of MeBS and is comparable to cIAP1. 2,FLIP Wnt enhancement FLIP Wnt enhancement FLIP is found in cells with low activity and high HIF activity.

项目成果

期刊论文数量（16）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Apollon, an IAP family protein, regulates cyclin A degradation and mitosis progression.

Apollon 是一种 IAP 家族蛋白，调节细胞周期蛋白 A 降解和有丝分裂进程。

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
影响因子：
0
作者：
菊池亮;他
通讯作者：
他

An Inhibitory Role of Nitric Oxide in the Dynamic Regulation of the Blood-Brain Barrier Function

DOI：
10.1007/s10571-007-9139-z
发表时间：
2007-02
期刊：
Cellular and Molecular Neurobiology
影响因子：
4
作者：
A. Yamauchi;S. Dohgu;T. Nishioku;H. Shuto;M. Naito;T. Tsuruo;Y. Sawada;Y. Kataoka
通讯作者：
A. Yamauchi;S. Dohgu;T. Nishioku;H. Shuto;M. Naito;T. Tsuruo;Y. Sawada;Y. Kataoka

Small molecules destabilize cIAPl by activating auto-ubiquitylation.

小分子通过激活自身泛素化来破坏 cIAP1 的稳定性。