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細胞死阻害タンパク質の機能解析とがん治療への応用

细胞死亡抑制蛋白的功能分析及其在癌症治疗中的应用

基本信息

批准号：
20015012
负责人：
内藤幹彦
金额：
$ 7.04万
依托单位：
National Institute of Health Sciences (2009)The University of Tokyo (2008)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20015012/
关键词：
FLIP 核移行シグナルユビキチン cIAP1 アポトーシス IAP プロテアソーム

项目摘要

細胞死阻害タンパク質のFLIP-Lはb-cateninのユビキチン化を阻害する事によりWntシグナルを増強するが、b-cateninの蓄積が必ずしもWntシグナル増強に繋がるわけではない。そこでFLIPの細胞内局在を調べた結果、FLIP-Sは細胞質に存在するが、FLIP-Lは核と細胞質をシャトルしていることを見出した。FLIP-Lのアミノ酸配列を解析した結果、FLIP-LのC末に核移行シグナル(NLS)様の配列を見出し、この配列が実際にNLSとして機能していることを明らかにした。また核のFLIP-Lはb-catenin転写複合体に結合している事を明らかにした。これらの結果から、FLIP-Lはユビキチン化を阻害する事によりWntシグナルのメディエーターであるb-cateninを増加させるだけでなく、核に移行して転写活性を制御することにより細胞の増殖活性制御に関与することが明らかになった。MeBSは細胞死阻害タンパク質cIAP1に結合し、cIAP1の自己ユビキチン化を活性化してプロテアソームによる分解を促進し、その結果細胞死を増強する。cIAP1減少による細胞死増強のメカニズムを解析した結果、MeBS処理によりRIP1のユビキチン化が抑制されカスパーゼ活性化複合体のRIP1が減少し、カスパーゼ8の活性化が抑制されることが明らかになった。これらの結果から、MeBSはRIP1のユビキチン化を制御することにより細胞死を増強することが明らかになった。

Cell death inhibitor FLIP-L inhibits the conversion of b-catenin and increases the accumulation of b-catenin. FLIP-S is a cytoplasmic protein, FLIP-L is a cytoplasmic protein, and FLIP-L is a cytoplasmic protein. FLIP-L's acid alignment analysis results, FLIP-L's C terminal nuclear transition (NLS) alignment results, and the alignment results of NLS and its functions are clear. The FLIP-L complex is a complex of b-catenins. The results showed that FLIP-L could inhibit the proliferation of cells by increasing the number of b-catenin. MeBS promotes cell death inhibition by binding to cIAP1, activation of cIAP1, and degradation of cIAP 1 as a result. The results of the analysis of the increase in cell death due to the decrease in cIAP1 and the inhibition of RIP 1 activation due to MeBS treatment were as follows: The result is that MeBS will not be able to control RIP1.