ストレス性精神疾患の可視化とナノメディシン

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ストレス性精神疾患は現代病とも言える精神疾患である。その原因はストレスによるHPA(視床下部-下垂体-副腎)axisの変調がグルココルチコイドの産生を増加させ、これによって神経細胞死が誘導される事である。最近では、細胞死を伴わない神経回路網変調も疾患原因の一端を担っている事が示唆されている。そこで本研究ではストレス性精神疾患の新たな治療戦略を提示すべく、1)ストレス負荷時(デキサメタゾン投与:DEX)の精神機能に関与する神経回路網の可視化及び2)樹状突起の可動制御によるナノメディシンの基礎的研究を行った。WGAトランスジーン法を応用した神経回路網の可視化では、培養海馬神経細胞においてWGA-EGFP融合蛋白質発現ベクターの導入により、本蛋白質が経シナプス的に輸送される事が証明された。一方、マウス個体ではWGA発現adenovirusを海馬歯状回及び側坐核への導入後、5日目の脳切片をWGA免疫染色によって評価したところ、歯状回導入群では導入部位の他に導入側のCA3、CA1領域、大脳皮質、更に反対側の歯状回、CA3、CA1においてWGA蛋白質を検出した。同様に側坐核導入群では両側の線条体及び海馬歯状回領域でWGA蛋白質を検出し、正常時における神経回路網の可視化に成功した。これに対してDEX投与マウスでは顕著な投射先部位の減少が認められた。現在、より詳細な解析を行うため、Cre制御WGA発現トランスジェニックマウスの作成を行っている。一方、樹状突起の可動制御機構の解明では、神経系で産生される神経ステロイドの一群がMAP2に結合する事で、Tubulin重合を制御する事を試験管内再構成実験により見出した。プレグネノロン(PREG)はTubulin重合を促進する作用が認められ、培養海馬神経細胞への添加によって樹状突起を伸長させた。一方でプロゲステロン(PROG)はPREG同様MAP2結合するが、PREGによるtubulin重合促進に阻害的に働いた。PROGによる阻害効果は培養実験においても観察され、PREGによる樹状突起を伸長及びDEXによる樹状突起退縮を阻害した。