NK細胞活性化制御による腫瘍監視の増強

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1.NK細胞のIFN-γ産生におけるSLP-76ファミリー分子の役割:FcγRIII・NKG2D受容体を介したIFN-γ産生は、MIST欠損NK細胞では野生型NK細胞と同程度であったが、YAC-1細胞と共培養した場合のIFN-γ産生は野生型NK細胞のそれよりも亢進していることから、MISTはFcγRIII・NKG2D受容体以外のNK細胞受容体を介したIFN-g産生を負に制御していることが判明した。一方、SLP-76欠損NK細胞では、FcγRIII・NKG2D受容体刺激ならびにYAC-1細胞との共培養、いずれにおいてもIFN-γの産生は認められなかった。さらに興味深いことに、MIST/SLP-76二重欠損NK細胞では、FcγRIII・NKG2D受容体刺激の場合にはSLP-76欠損NK細胞同様、IFN-γ産生は認められなかったが、YAC-1細胞との共培養においては野生型NK細胞レベルのIFN-g産生が認められた。したがって、YAC-1細胞に発現するリガンドを認識するNK細胞受容体シグナルはSLP-76によって正に制御されている経路とSLP-76非依存的にMISTによって抑制されている経路の二つが存在することが示唆された。2.MIST/SLP-76二重欠損NK細胞におけるIFN-γ産生を誘導するシグナル:YAC-1細胞に発現するリガンドを認識するNK細胞受容体シグナルがどのようなシグナル伝達経路を用いているのか、MISTがそれをどのように抑制しているのかを明らかにするために、様々なシグナル分子機能阻害剤を用いて、MIST/SLP-76二重欠損NK細胞のIFN-γ産生に与える影響について解析した。その結果、Syk/ZAP-70を阻害してもIFN-γ産生は認められ、一方、NF-κB経路を阻害することにより、それは消失することから、YAC-1細胞に発現するリガンドを認識するNK細胞受容体はNF-κB経路を介してIFN-γ産生を誘導しており、MISTはその経路を負に制御しているものと考えられた。