神経細胞シナプス形成機構におけるNotchシグナルの解明

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膜内配列を切断する酵素γセクレターゼはアルツハイマー病の病因蛋白質Abetaを産生する病的機能を示す一方、Notchの切断による活性化がその主要な生理的機能であると考えられるに至っている。Notchシグナルは発生・分化に重要な役割を果たすが、分裂・分化を終えた細胞における役割は不明である。本研究は成体神経系におけるNotchシグナルの役割を明らかにすることを目的とし、特にNotchリガンドによるNotchシグナル活性化が神経細胞に対して及ぼす影響について検討した。方法としてはこれらリガンドを発現する非神経系3T3細胞と、初代培養マウス大脳皮質由来神経細胞を共培養し、生化学および免疫細胞化学により検討した。その結果Dll1、Jag1が各種シナプス小胞蛋白の発現量を上昇させること、その効果は興奮性シナプスに特異的であること、さらにシナプトファイジン陽性のpunctaの数が有意に上昇することが明らかとなった。また遺伝子改変動物とアデノウイルスによるCreリコンビナーゼ導入法を利用し、Notch1、2、3の三つの遺伝子を欠損させた初代培養NTKO神経細胞を得て検討したところ、この効果はNotch1および2を介していること、一方でγセクレターゼによる切断に非依存性であり、これまでに知られていないnon canonicalなNotchシグナルを介していることが明らかとなった。