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膜内配列切断機構の理解による新規アルツハイマー病創薬標的因子の探索

通过了解膜内序列的切割机制寻找新的阿尔茨海默病药物靶标因子

基本信息

批准号：
18023010
负责人：
富田泰輔
金额：
$ 5.57万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18023010/
关键词：
アルツハイマーセクレターゼアミロイド膜内配列切断

项目摘要

アミロイド産生にかかわるγセクレターゼの活性阻害によるアルツハイマー病治療を考えた際、その構造活性相関および切断機構の分子レベルでの理解は必須である。しかしγセクレターゼはPresenilin(PS)、Nicastrin、Aph-1、Pen-2を主たる構成因子とする、複数の多回膜貫通型蛋白からなる高分子量膜蛋白複合体であり、通常の構造生物学的アプローチが困難である。PSには、TM6およびTM7に存在する二つのアスパラギン酸が活性中心として考えられているほか、基質結合部位が存在することが明らかとなっており、PSはγセクレターゼの活性中心サブユニットとして考えられている。PSの構造活性相関の理解は、γセクレターゼによる切断機構の理解および活性調節を決定しうる可能性があるとして注目を集めている。そこでSubstituted cysteine accessibility method(SCAM)をPSに適用し、TM6およびTM7に存在する二つのアスパラギン酸からなる活性中心が親水性領域に面していることを明らかとした。すなわち、膜内の蛋白分解はγセクレターゼ複合体内に存在する、脂質二重膜内のcatalytic poreにおいて起こっているとするモデルを提唱した(Sato, et. al. J Neurosci. 2006)。引き続いてSCAMを行い、TM7以降のC末端領域すべての残基について検討した。その結果、TM8が完全に疎水性領域に面しているのに対して、TM9もcatalytic poreに面し、PAL領域が活性中心の近傍に存在すること、さらに基質結合領域として機能している可能性が示された。これらの研究により、γセクレターゼ複合体は基質として膜貫通領域をTM1/2およびTM9近傍で認識した後、脂質二重膜である疎水性環境から親水性環境であるcatalytic poreへと運び、切断を行うというモデルが考えられ、その活性を制御するにあたり様々な作用点の存在が予測された。

In order to prevent the disease, the molecular structure of the cutting machine must understand that it is necessary to prevent the disease. The main components of Presenilin (PS), Nicastrin, Aph-1, Pen-2 are factors, multiplicates, polymembrane proteins, high molecular weight membrane protein complexes, which are commonly used in biology. There are two kinds of active centers in PS, TM6 and TM7. The active center is sensitive to acid, and there is an active center in the binding site of the gene. The PS production activity is different from each other, and the γ-ray production mechanism understands that the activity determines the possibility of the reaction, the concentration of attention, the concentration of attention. Substituted cysteine accessibility method (SCAM), PS (TM7), and TM6 are found to be sensitive to the presence of acid, acid, active center, water-based field, and so on. Intra-membrane proteolysis, γ-cleavage protein, catalytic pore complex, lipid double membrane, lipid double membrane, Sato, et. Al. J Neurosci. 2006). Refer to the "SCAM" line, TM7 to lower the C-terminal domain "residue". " The results showed that there was a significant difference in the possibility of the presence of TM8 in the field of water, TM9, catalytic pore, and the active center in the field of PAL. In the field of TM1/2, environmental protection, environmental