アルツハイマー病発症におけるプレセニリンの意義について

早老素在阿尔茨海默氏病发病中的意义

• 批准号: 10771281
• 负责人: 富田 泰輔
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 1999
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-10771281/
• 关键词: プレセニリン; アルツハイマー病; βアミロイド

家族性アルツハイマー病の発症機構を明らかにするため、プレセニリン遺伝子の変異がアルツハイマー病脳に沈着するアミロイトβペプチド(Aβ)の産生・分泌に与える影響とプレセニリン蛋白の代謝の関係を検討した。家族性アルツハイマー病変異を持つプレセニリン2遺伝子を培養細胞に発現させると、凝集性の高いAβ42の産生が上昇する。しかし最C末端にアミノ酸置換等を行うとこの効果が失われ、同時にプレセニリン蛋白自体の安定化・断片化が生じなくなることを見出した。そこでプレセニリンの限定分解部位を欠損させ、断片化されないプレセニリン2分子を発現させた。するとこの蛋白は断片化されずに全長の状態で安定化された。さらに家族性アルツハイマー病変異を導入するとAβ42産生を上昇させ、野生型分子と同様の効果を起こした。一方第7膜貫通ドメインのアスパラギン酸をアラニンに置換した分子は内因性プレセニリン活性を阻害し、Aβ産生を低下させ、ドミナントネガティブ効果を示した。この分子は断片化を受けないが、全長の状態で安定化されていた。これらのことから安定化を受けたプレセニリン2蛋白がAβ産生に関わる活性型分子であり、断片化は必須ではないと考えられた。またこの活性型プレセニリン2分子が発生に関わる分子であるNotchの限定分解にも関与していることを明らかにした。今後プレセニリンを安定化させる分子機構に最C末端が果たす役割について、プレセニリン分子の構造にかかわる可能性と安定化因子との結合部位であるの可能性の両面から検討する。

To investigate the relationship between the production, secretion and metabolism of beta protein in familial diseases Familial disease differentiation continues to develop in cultured cells, and aggregation of high Aβ42 production increases. The effect of acid substitution on the C-terminal region of the protein is lost, and the stability and fragmentation of the protein itself are also observed. The limited decomposition site of the protein is damaged, fragmented, and the protein 2 molecule is discovered. This protein fragment is stable throughout its entire length. A family member is A member of the same family. A seventh membrane penetrates the surface of the molecule to inhibit the activity of the molecule, reduce the production of A beta, and replace the molecule to produce a new effect. The molecular fragmentation and the full-length state of the molecule are stabilized. The protein Aβ is produced by the enzyme Aβ. The active form of the molecule is generated by the molecule, and the limited decomposition of the molecule is generated by the molecule. In the future, the molecular structure of the stabilizing factor will be discussed in terms of the possibility of the binding site of the stabilizing factor in the molecular structure of the stabilizing factor.

项目成果

Tomita T et al: "Molecular dissection of domains in mutant presenilin 2 thatmediate overproduction of a myloidogenic forms of a myloidβpepides." Journal of Biological Chemistry. 273. 21153-21160 (1998)

Tomita T 等人：“突变早老素 2 中介导 myloidogenic 形式过度产生的结构域的分子解剖。生物化学杂志 273. 21153-21160 (1998)”

Murayama O et al.: "Enhancement of Acryloid beta 42 secretion by 28 different preseniliul mutations of familial Alzhimer's desease"Neuro Science Letters. 265. 61-63 (1999)

Murayama O 等人：“家族性阿尔茨默氏病的 28 种不同的早老突变对 Acryloid β 42 分泌的增强”《神经科学快报》。

Baba M et al: "Aggregation of α-synuclein in Lewy bodies of sporadic Parkinson's disease and dementia with Lewy bodies." American Journal of Pathology. 152. 879-884 (1998)

Baba M 等人：“散发性帕金森病和路易体痴呆中 α-突触核蛋白的聚集。美国病理学杂志”152。879-884（1998）。

Tomita T et al.: "C terminus of presenilin is required for overproduction of amyloidogenic abeta42 through stabilization and endoproteolysis of presenilin"Journal pf Neuroscience. 19. 10627-10634 (1999)

Tomita T 等人：“通过早老素的稳定和内切蛋白水解，过量产生淀粉样蛋白 abeta42 需要早老素的 C 末端”《神经科学杂志》。

Tokuhiro S et al: "The presenilin 1 mutation(M146v)linked to fomilial Alzheimer's disease atlenuates the neuronal differentiation of N Texa 2 cells" Biochemical and Biophysical Pesearch Communications. 244. 751-755 (1998)

Tokuhiro S 等人：“与家族性阿尔茨海默病相关的早老素 1 突变 (M146v) 减弱了 N Texa 2 细胞的神经元分化”《生物化学和生物物理 Pesearch Communications》。