神経変性疾患発症における一酸化窒素による小胞体膜存在ユビキチンリガーゼの機能変化

一氧化氮诱导的内质网膜泛素连接酶在神经退行性疾病发生过程中的功能变化

• 批准号: 19044002
• 负责人: 上原 孝
• 金额: $ 4.48万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19044002/
• 关键词: 小胞体; 蛋白質品質管理; ユビキチンリガーゼ; ユビキチン化; プロテアソーム; 一酸化窒素; 神経変性疾患; 細胞死

私たちはこれまでにバイオインフォーマティックスによってヒトゲノムライブラリーから新規小胞体膜存在ユビキチンリガーゼを網羅的に単離することに成功してきた. また, 小胞体における蛋白質品質管理系にユビキチンプロテアソームが関わっていること, とくにE3リガーゼであるパーキンが小胞体膜蛋白質を基質としていることが報告されてきた. このパーキンが一酸化窒素によって酸化されることで機能が変化し, 変性基質蛋白質の蓄積をもたらすことでドパミン神経細胞死/パーキンソン病を発症する可能性を明らかにしてきた. そこで本年度は, 神経細胞内で比較的発現量の高い小胞体膜存在E3リガーゼであるHRD1の新たな基質の探索を試みた.HRD1は酵母から哺乳類まで存在が確認されている分子であり, 小胞体膜に存在していることから小胞体関連蛋白質分解に関わることが指摘されてきた. この生理的基質に関してはAPPなどが示されてきたものの, その結合様式については不明である. そこで, より直接的な結合蛋白質を同定するためにHRD1と共免疫沈降してくる蛋白質をSDS-PAGEで分離し, MALDI-TOFMSを利用して同定を試みた. その結果, 神経変性疾患発症に関わっていることが示唆されている数種の細胞質蛋白質が単離同定された. これまでにこれらの分解機構についての報告は無く, 生理的あるいは病態生理的役割を推察する上で興味がもたれた. 現在, 細胞内局在ならびに分解機構の詳細について解析しているところである.

The new cell membrane exists in the cell membrane. The new cell membrane exists in the cell membrane. The protein quality management system of small cell membrane is to report the protein quality of small cell membrane. The function of this protein is changed, and the accumulation of matrix protein is changed. The possibility of developing disease in brain cells is also clarified. This year, the high level of expression of small cell membrane in human brain cells was detected, and HRD1 was detected and a new matrix was explored. HRD 1 was detected in yeast cells, and the existence of mammalian molecules was confirmed. The physiological substrate is related to APP, which is not clear. HRD1 and co-immunoprecipitation were used to isolate proteins by SDS-PAGE and MALDI-TOFMS. As a result, several kinds of cytoplasmic proteins are isolated and determined in the development of neurological disorders. This is the first time that I've ever seen a woman who's been in a relationship with someone else. Now, the cellular internal structure is in the process of decomposition and detailed analysis.

项目成果

NOストレスによる神経変性疾患発症機構

NO应激引起神经退行性疾病的发病机制

• 发表时间: 2008
• 作者: Deyama;S.;et. al.;Takeshi Izawa;T. Shibukawa;Tomoaki Fujioka;上原孝;Takeshi Izawa;H. Shiota;Keita Suwabe;上原孝
• 通讯作者: 上原孝

一酸化窒素による小胞体機能消失

一氧化氮导致内质网功能丧失

• 发表时间: 2008
• 作者: Arai T;Kim H;Chiba H;Matsumoto A.;上原孝
• 通讯作者: 上原孝

Accumulation of misfolded protein through nitrosative stress linked to neurodegenerative disorders.

• DOI: 10.1089/ars.2006.1517
• 发表时间: 2007-04
• 期刊: Antioxidants & redox signaling
• 影响因子: 6.6
• 作者: T. Uehara

蛋白質 核酸 酵素

蛋白质核酸酶

• 发表时间: 2007
• 作者: 島津忠広;堀之内末治;吉田 稔
• 通讯作者: 吉田 稔

GMEB1, a novel endogenous caspase inhibitor, prevents hypoxia- and oxidative stress-induced neuronal apoptosis

• DOI: 10.1016/j.neulet.2008.04.023
• 发表时间: 2008-06-13
• 期刊: NEUROSCIENCE LETTERS
• 影响因子: 2.5
• 作者: Nakagawa, Tadashi;Tsuruma, Kazuhiro;Nomura, Yasuyuki
• 通讯作者: Nomura, Yasuyuki