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ムスカリン性アセチルコリン受容体を介するシグナルの多様性および相互依存性の解析

毒蕈碱乙酰胆碱受体介导信号的多样性和相互依赖性分析

基本信息

批准号：
20021014
负责人：
少作隆子
金额：
$ 3.33万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20021014/
关键词：
生理学神経科学脳・神経シグナル伝達

项目摘要

アセチルコリンの作用メカニズムの解明を目指し、ラット培養海馬ニューロンの膜電位および膜電流に対するムスカリン性受容体アゴニスト(oxo-M)の効果を調べた。昨年度は、M_1/M_3ムスカリン性受容体-PLCβを介する脱分極のメカニズムには「非選択性陽イオンチャネルの活性化」と「M電流を含むK^+チャネルの抑制」があり、電極内Ca^<2+>濃度を下げるとこれらの作用が小さくなることを見出した。本年度は、このCa^<2+>依存性を確認するため、脱分極パルスにより細胞内Ca^<2+>濃度を一過性に上昇させた場合の影響を調べた。実験はapaminによりCa^<2+>依存性K^+チャネルを抑制した条件で行った。その結果、脱分極パルス直後にoxo-Mを投与するとK^+チャネルの抑制作用が促進されることが確かめられた。また、K^+チャネルの抑制作用はPLCの基質であるPIP_2を細胞内に注入することにより小さくなるという結果を得た。さらに、統合失調症の治療薬であるclozapineの代謝物であるdesmethylclozapineがM_1アゴニストとして働くことが報告されていることから、この薬剤の作用を調べた。その結果、多くのニューロンではoxo-Mと同様の作用を引き起こすことはできなかった。また、desmethylclozapineにはシナプス伝達を抑制する作用があることを見出した。この効果は、興奮性シナプスに比べ抑制性シナプスでより強く、また、PP比の解析より作用部位はシナプス前性であることが示唆された。以上の結果より考えられるモデルは以下の通りである。M_1/M_3受容体(主にはM_3)はPLCβを介し、(1) PIP_2の減少などによりM電流を含むK^+チャネルを抑制し、(2) 一部のニューロンではさらに非選択性陽イオンチャネルを活性化する。これらの反応は、少なくとも定性的にはCa^<2+>依存性であることが確かめられた。

The effect of oxo-M on membrane potential and membrane current of cultured hippocampus was studied. Last year, M_1/M_3 depolarization was observed in the medium of PLCβ, which was the activation of non-selective anode current and the inhibition of M current generation with K^+. The concentration of Ca^<2+> in the electrode decreased. This year, the Ca^<2+> dependence was confirmed, and the effects of polarization on intracellular Ca^<2+> concentrations were modulated. The apamin Ca^<2+> dependency K^++ is a condition for inhibiting growth. As a result, the polarization of the spectrum is directly related to the inhibition effect of K^+ on the growth of the spectrum. The inhibitory effect of K^+ on the growth of PLC was observed by intracellular injection of PIP_2. The metabolite of clozapine, desmethylclozapine, is reported to modulate the effects of clozapine on schizophrenia. As a result, the number of cases is increased. Desmethylclozapine is a potent inhibitor of the immune system. The results show that the excitatory and inhibitory effects are stronger than the inhibitory effects. The above results show that the following are common. M_1/M_3 receptors (mainly M_3) are mediated by PLCβ,(1) the decrease of PIP_2, the suppression of M current, and (2) the activation of non-selective positive currents. The opposite is true, the opposite is true, the opposite is true.