シナプス伝達調節におけるホスホリパーゼCβの同期性検出器としての役割

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1.内因性カンナビノイドは、シナプス後ニューロンからシナプス前終末への逆行性シグナルとして、シナプス伝達の調節に重要な役割を担っている。カンナビノイドの放出は、脱分極とGq共役型受容体の活性化が同時に起こると著しく促進されることがわかっている。本研究では、カンナビノイド放出における同期性検出器の役割について調べた。2.培養海馬ニューロンを用い、カンナビノイドの放出量はカンナビノイド感受性IPSCの振幅を指標にして、また、ホスホリパーゼC(PLC)活性はTRPC6チャネル(PLC産物であるDAGにより活性化される陽イオンチャネル)電流の大きさを指標にして調べた。その結果、PLCβ1が「脱分極による細胞内Ca2+濃度上昇」と「Gq共役型受容体活性化」の同期性を検出する分子として働き、カンナビノイドの合成を引き起こすことが示された。3.小脳スライス標本標本を用いて、シナプス刺激による内因性カンナビノイド放出について調べた。その結果、I型代謝型グルタミン酸受容体(Gq共役型受容体)、細胞内Ca^<2+>濃度上昇、PLCβ4が必要であることが明らかとなった。したがって、この現象においては、PLCβ4が「細胞内Ca^<2+>濃度上昇」と「I型代謝型グルタミン酸受容体活性化」の同期性検出分子として働いていると考えられた。4.同期性検出器としてすでに知られているNMDA型グルタミン酸受容体が、カンナビノイド放出を引き起こすことができるかどうかを、培養海馬ニューロンを用いて検討した。IPSCの振幅を指標にしてカンナビノイド放出を調べたところ、NMDA受容体の活性化によりカンナビノイドが放出されることが確認された。5.神経活動は、NMDA受容体とPLCβという二つの同期性検出分子を介して内因性カンナビノイドを放出させ、逆行性にシナプス伝達を調節していると考えられる。