神経伝達物質の相互作用からみた錐体外路系の変性と修復の成立過程:神経化学的解析

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MPTPの腹腔内連続投与及びカイニン酸の黒質内注入をマウスに対して行ない、黒質-線条体系ドパミン作働性ニューロンに障害を生ぜしめたパーキソン病の動物モデルを用い、黒質及び線条体におけるドパミン、DOPAC,アセチルコリン及びGABA含量の変化を検討すると共に、これらの神経活性物質に関連する代謝酵素系及びレセプターの動態を解析した。MPTPの連続投与は、黒質-線条体系ドパミン作働性ニューロンに変性を招来すると共に、黒質及び線条体においてドパミン及びDOPAC含量の著しい低下を惹起した。この様な条件下において中脳のGABA含量は同じく低下を示し、一方GABA_Aレセプターへの〔^3H〕muscimol結合及びCl┣D1-チャンネルへの〔┣D13┫D1H〕t-butylb┣D1-┫D1icycloorthobenzoate結合は、いづれも著しい増加を示した。またウシ脳から精製したGABA┣D2A┫D2レセプター複合体を抗原とし、家兎を免役することにより得られた特異的抗体を用いて免疫組織化学的検討を行ったところ、MPTP処置を行った動物の黒質では明らかにGABAレセプターの増大が認められた。一方、これらのMPTP処置動物の場合、線条体におけるコリンアセチルトランスフェラーゼ活性及び中脳におけるl-グルタミン酸脱炭酸酵素活性の低下を認めた。これらの事実は、MPTP投与に伴い発現する錐体外路症状に、従来より知られて来た黒質-線条体系ドーパミン作働性ニューロンの障害のほかに、線条体内に存在するコリン作働性介在ニューロンの機能低下及び線条体-黒質系GABA作働性ニューロンの機能低下が関与し、またこれらの結果として、黒質内に存在するGABA┣D2A┫D2レセプター複合体に除神経性過感作現象が起ることを示唆する。今後はこれらの成果を基盤として、修復成立過程の解析を計ると共に、これらの修復過程を促進する薬物を検索して行く予定である。