感染により誘発されるリンパ節高内皮細静脈の機能変換とその獲得免疫成立における意義

感染引起的淋巴结高内皮微静脉的功能转变及其在获得性免疫建立中的意义

• 批准号: 15019057
• 负责人: 田中 稔之
• 金额: $ 1.66万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15019057/
• 关键词: リンパ球ホーミング; 高内皮細静脈(HEV); ケモカイン; ケモカイン結合分子; リンパ節; パイエル板; 細胞外基質; 獲得免疫

【目的】高内皮細静脈(high endothelial venule:HEV)はリンパ球ホーミングを制御する特殊な小静脈で、獲得免疫の成立に必須の役割をになう。本研究では、感染に対する獲得免疫成立過程におけるHEVを介するリンパ球ホーミングの分子機構を明らかにすることを目的として、HEVに発現するケモカインとケモカイン結合分子について以下の解析を行った。【方法と結果】1:HEVに発現するケモカインCXCL13/BLCによるB細胞ホーミングの制御:リンパ節およびパイエル板HEVは、B細胞に作用するCXCL13を特異的に発現することを見いだした。遺伝子欠損マウスを用いた解析から、CXCL13欠損パイエル板では、B細胞のHEVへの接着が特異的に障害されており、これはCXCL13蛋白質の再構成により回復すること、およびCXCL13欠損リンパ節へのB細胞ホーミングが有意に障害されていることが示された。これらの結果から、CXCL13がB細胞のHEVへの接着制御を通じてB細胞のホーミングに重要な役割を担うことが示された。2:HEVに発現するケモカイン結合分子によるケモカインの活性と空間配置の制御:HEVに発現するケモカイン結合分子のうち、DARC(Duffy antigen receptors for chemokines)は主としてHEV管腔面に分布し、CXCL1,CXCL5,およびCCL2などの炎症性ケモカインを結合してその活性を負に制御するscavenger受容体として機能することが示唆された。一方、mac25/angiomodulin(AGM)はHEVの基底膜に濃縮して存在し、CCL21およびCXCL10の活性を保持した状態で捕捉し、ケモカイン提示分子として機能することが示された。さらに、HEVの近傍に分布する細胞外基質成分がケモカイン結合活性を有することを新たに見いだした。【考察】リンパ球ホーミングを司るHEVは、ケモカインのみならず多彩なケモカイン結合分子を発現してケモカインの活性と空間配置を積極的に制御し、効率的なリンパ球ホーミングを可能にする微小環境を構築していると考えられた。

【 objective 】 high endothelial small veins (high endothelial venule: HEV) は リ ン パ ball ホ ー ミ ン グ を suppression す る special な venules で, immunized の established に must cut を の service に な う. This study で は, infection に す seaborne る immunized established process に お け る HEV を interface す る リ ン パ ball ホ ー ミ ン グ の molecular institutions を Ming ら か に す る こ と を purpose と し て, HEV に 発 now す る ケ モ カ イ ン と ケ モ カ イ ン combined with molecular に つ い analytical line を っ て following の た. 1: methods と results 】 【 HEV に 発 now す る ケ モ カ イ ン CXCL13 / BLC に よ る B cells ホ ー ミ ン グ の suppression: リ ン パ section お よ び パ イ エ ル plate HEV は, B cells に す る CXCL13 を specific に 発 now す る こ と を see い だ し た. Heritage 伝 son owe loss マ ウ ス を with い た parsing か ら, CXCL13 owe damage パ イ エ ル plate で は, B cell の HEV へ の then が specific に handicap of さ れ て お り, こ れ は CXCL13 protein の reconstitution に よ り reply す る こ と, お よ び CXCL13 owe loss リ ン パ section へ の B cells ホ ー ミ ン グ が intentionally に handicap of さ れ て い る こ Youdaoplaceholder0 shows された. こ れ ら の results か ら, CXCL13 が B cells の HEV へ の then suppression を tong じ て B cells の ホ ー ミ ン グ に cut を bear important な service う こ と が shown さ れ た. 2: HEV に 発 now す る ケ モ カ イ ン combining molecular に よ る ケ モ カ イ ン の active と space configuration の suppression: HEV に 発 now す る ケ モ カ イ ン combined with molecular の う ち, DARC (Duffy antigen receptors for Chemokines) は main と し て HEV lumen surface に し, CXCL1, CXCL5, お よ び CCL2 な ど の inflammatory ケ モ カ イ ン を combining し て そ の を negative に active suppression す る scavenger by let body と し て function す る こ と が in stopping さ れ た. Party, mac25 / angiomodulin (AGM) は HEV の basement membrane に enrichment し て し, CCL21 お よ び CXCL10 の activity was を し た state で capture し, ケ モ カ イ ン prompt molecules と し て function す る こ と が shown さ れ た. さ ら に, HEV の nearly alongside に distribution す る extracellular matrix components が ケ モ カ イ ン binding activity を have す る こ と を new た に see い だ し た. [investigation] リ ン パ ball ホ ー ミ ン グ を department る HEV は, ケ モ カ イ ン の み な ら ず colorful な ケ モ カ イ ン combined with molecular を 発 now し て ケ モ カ イ ン の active と space configuration を positive に suppression し, sharper rate な リ ン パ ball ホ ー ミ ン グ を may に す る tiny environment を construct し て い る と exam え ら れ た.

项目成果

Tanaka, T.et al.: "Expression of chemokines and chemokine binding molecules in high endothelial venules that mediate lymphocyte homing into lymph nodes and Peyer's patches"Microcirculation Annual. 19. 3-6 (2003)

Tanaka, T.等人：“高内皮微静脉中趋化因子和趋化因子结合分子的表达，介导淋巴细胞归巢至淋巴结和派尔氏集结”微循环年鉴。

Kabashima, K.et al.: "Thromboxane A_2 modulates interaction of dendritic cells and T cells and regulates acquired immunity"Nature Immunology. 4. 694-701 (2003)

Kabashima, K.等人：“血栓烷 A_2 调节树突状细胞和 T 细胞的相互作用并调节获得性免疫”《自然免疫学》。

*Ebisuno, Y., *Tanaka, T.et al.(*equal contribution): "Cutting Edge : The B cell chemokine CXCL13/B-lymphocyte chemoattractant is expressed in the high endothelial venules of lymph nodes and Peyer's patches and affects B cell trafficking across high endot

*Ebisuno, Y., *Tanaka, T.et al.（*同等贡献）：“前沿：B 细胞趋化因子 CXCL13/B 淋巴细胞趋化剂在淋巴结和派尔氏集结的高内皮微静脉中表达，并影响 B

*Kashiwazaki, M., *Tanaka, T.et al.(*equal contribution): "A high endothelial venule-expressing promiscuous chemokine receptor DARC can bind the inflammatory but not lymphoid chemokines and is dispensable for lymphocyte homing under physiological conditio

*Kashiwazaki, M., *Tanaka, T.et al.（*同等贡献）：“高表达内皮微静脉的混杂趋化因子受体 DARC 可以结合炎症因子，但不能结合淋巴趋化因子，并且对于生理条件下淋巴细胞归巢来说是可有可无的。

Nagakubo, D.et al.: "A high endothelial venule secretory protein, mac25/angiomodulin, interacts with multiple high endothelial venule-associated molecules including chemokines"Journal of Immunology. 171. 553-561 (2003)

Nagakubo, D. 等人：“一种高内皮微静脉分泌蛋白 mac25/血管调节蛋白，与多种高内皮微静脉相关分子（包括趋化因子）相互作用”《免疫学杂志》。