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高内皮細静脈特異的な細胞動員シグナルによるリンパ球ホーミング制御と免疫監視の強化

通过高内皮小静脉特异性细胞募集信号控制淋巴细胞归巢并增强免疫监视

基本信息

批准号：
17047025
负责人：
田中稔之
金额：
$ 5.12万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

【目的】リンパ節高内皮細静脈(HEV)はリンパ球ホーミングの制御を通じて免疫監視の場の形成に必須の役割を担う特殊な細静脈である。本年度は、HEVによる特異的なリンパ球動員シグナルの形成とその制御機構の免疫監視における意義について解析を進め、以下の成果を得た。【結果と考察】1.HEVをとりまく細胞外基質蛋白質によるケモカイン結合とその提示:HEVの発達した基底膜やHEVを取り囲むreticular networkに分布するcollagen IV(Col IV)はCCL21,CXCL12およびCXCL13を選択的に結合し、HEVとその近傍で共局在する。さらに、Col IVに提示されたCCL21,CXCL12およびCXCL13はリンパ球遊走を誘導する。これらの結果から、Col IVがケモカイン提示分子として機能し、リンパ球のHEVからの血管外遊走やHEV近傍でのリンパ球遊走に重要な役割を担うことが示唆された。2.HEVにおける生理活性脂質産生の鍵酵素autotaxin/lysohosholipase D(ATX)の発現とその意義:生理活性脂質LPA産生の鍵酵素ATXがHEVに発現し、特定のLPA受容体(LPA1およびLPA4)がHEVに発現することを見いだした。ATXに対する特異抗体をマウスに投与して血液中のATX活性を枯渇させてもリンパ球ホーミングに明らかな影響は認められなかったが、ATXを過剰発現する血管内皮細胞株にはLPA産生を介するリンパ球接着の亢進が認められ、HEV局所に発現するATXがLPA産生を通じてリンパ球ホーミングを制御する可能性が示唆された。3.新しいシアロムチン(nepmucin)によるリンパ球とHEVの接着制御:リンパ節HEVの遺伝子発現解析からIgドメインをもつ新しいシアロムチンnepmucinを同定した。HEVに発現するnepmucinは、ムチンドメインにHEV特異的な糖鎖修飾をうけてL-セレクチンリガンドとしてリンパ球ローリングを媒介するばかりでなく、Igドメインを介してリンパ球を直接接着する。さらにnepmucinは生理的なフロー条件下でICAM-1と協調して、ケモカイン依存的なリンパ球接着を促進する。これらの結果は、nepmucinがリンパ節HEV上でのリンパ球のローリングと接着の両者を媒介する新しいdual-functionalな接着分子として機能することを示唆している。

[Objective] High endothelial veinule (HEV) is a kind of special veinule. This year, we have made progress in analyzing the significance of HEV specific immune system mobilization and control mechanisms, and achieved the following results. [Results] 1. HEV binding to extracellular matrix proteins: HEV development, basement membrane, HEV distribution, collagen IV (Col IV), CCL 21, CXCL 12 and CXCL 13 binding, HEV binding to extracellular matrix proteins. Col IV, CXCL 21, CXCL 12 and CXCL 13 are the first to be detected. The results of this study indicate that Col IV is an important indicator of molecular function, and that the HEV is an important indicator of the extravascular movement of HEV. 2. The significance of autotaxin/lysozyme D (ATX), a key enzyme for the production of physiologically active lipids in HEV, is as follows: ATX, a key enzyme for the production of physiologically active lipids LPA, occurs in HEV, and specific LPA receptors (LPA1 and LPA4) occur in HEV. ATX is a potent inhibitor of LPA production in vascular endothelial cells. 3. The new nepmucin is the same as the nepmucin. HEV is the development of nepmucin, HEV specific carbohydrate lock modification, L-link, Ig, Ig. Under physiological conditions, nepmucin promotes ICAM-1 coordination and depends on the protein level. As a result, nepmucin is a new dual-functional adhesive molecule that can be used as a medium for the separation of particles from HEV.