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リンパ球ホーミングを支配する高内皮細静脈に特異的な細胞動員シグナルの形成と制御

控制淋巴细胞归巢的高内皮小静脉特异性细胞募集信号的形成和调节

基本信息

批准号：
16043235
负责人：
田中稔之
金额：
$ 3.2万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

【目的】高内皮細静脈(HEV)はリンパ球ホーミングの制御を通じて免疫監視の場の形成に必須の役割を担う。本研究ではHEVに発現するケモカインとケモカイン結合分子によって形成されるリンパ球動員シグナルの制御機構と免疫監視システムの場の形成における意義を明らかにするために解析を進め、以下の成果を得た。【結果と考察】(1)HEVに発現するCXCL13/BLCはB細胞のarrest chemokineとして機能する:我々はHEVに発現するCXCL13がB細胞ホーミングに重要な役割を担うことを報告している。本年度の研究を通じて、CXCL13が生理的なflow条件下でB細胞に作用してLFA-1あるいはα4β7インテグリン依存性にshear-resistantな細胞接着を誘導することが明らかになった。また、CXCL13刺激はB細胞において低分子量G蛋白質Rap1を活性化すること、また細胞接着誘導にはRapLが重要であることが示された。CXCL13はリンパ節HEVの管腔面発現し、CXCL13欠損マウス・腸間膜リンパ節HEVではB細胞接着が特異的に障害されていた。一方、CXCL13の局所投与によりCXCL13欠損HEVにおいてB細胞接着の回復が認められた。これらの結果からHEVに発現するCXCL13はB細胞に作用するarrest chemokineであることが初めて示された。(2)HEVとその近傍に発現するmac25/AGMやECMはケモカイン提示分子として機能する:mac25/angiomodulin(AGM)および細胞外基質(ECM)蛋白質とケモカインの結合特異性を表面プラズモン共鳴法を用いて解析した。その結果、mac25/AGMおよびfibronectin, collagen IVはCCL21,CXCL12,およびCXC13と結合するが、CCL19とは明らかな結合活性を示さなかった。また、変異CCL21を用いた解析から、CCL21とこれらの結合にはCCL21のC末端に存在する塩基性アミノ酸クラスターが重要であることが示唆された。Time-lapse解析の結果、これらのケモカイン結合分子に捕捉されたCCL21はリンパ球の遊走反応を誘導することが示された。これらの結果から、mac25/AGMやECM蛋白質がHEVとその近傍でケモカイン提示分子として機能することが示された。

[Objective] High endothelial venule (HEV) is an important part of the immune surveillance field. The significance of HEV discovery and molecular binding in the formation of HEV regulatory mechanisms and immune surveillance systems was clarified and the following results were obtained. [Results](1)HEV development of CXCL13/BLC B cell arrest chemokine function: HEV development of CXCL13 B cell arrest chemokine function: HEV development of CXCL13 B cell arrest chemokine function: HEV development of CXCL13 B cell arrest chemokine function. This year's research has made it clear that CXCL13 can act on B cells under physiological flow conditions and that LFA-1 can induce shear-resistant cells dependent on α4β7 receptors. CXCL13 stimulates activation of low molecular weight G protein Rap1 in B cells, which is then induced by RapL. CXCL13 is a highly sensitive and sensitive protein that can be used to detect the presence of B-cell in the luminal surface of HEV. CXCL 13 is the most important factor in the development of B-cells. CXCL13 has been shown to act on B cells as a result of arrest chemokine. (2) The expression of mac25/AGM and ECM in the vicinity of HEV indicates the molecular function of mac25/angiomodulin(AGM) and extracellular matrix (ECM) proteins. The results showed that mac25/AGM and fibronectin, collagen IV were the binding activity of CCL21,CXCL12, CCL 13 and CCL19. CCL21 and CCL21 are important for the analysis and binding of CCL21 and CCL21. Time-lapse analysis results in the capture of molecules in the CCL21 and the induction of molecules in the ball These results indicate that mac25/AGM and ECM proteins are closely related to HEV and its function.