KSHV K3,K5遺伝子による抗原提示関連分子の抑制機構とその意義

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昨年度においてK3の機能domainを決定した。そのうち、BKS-PHD/LAP domainはRING domainと類似している事、さらにRING domainはE3ユビキチンリガーゼ(E3)活性domainである事よりK3のE3活性を調べた。MHC class Iを基質として293T細胞にK3と共に発現させると、有意にユビキチン化されたMHC Iを認めた。これらの事よりK3はMHCIにおけるE3ユビキチンリガーゼである事が示唆された。さらに、ヘルペスウイルスは様々な宿主機能分子のホモログを持つていることより、K3,K5蛋白も同様に宿主由来ではないかと考えた。よって、ヒト、マウスゲノムにおいてK3,K5類似分子の探索を行った。その結果c-MIRと名付けた興味ある新たなE3ユビキチンリガーゼを見い出した。この分子は、K3,K5のBKS-PHD/LAP domainと同様のmotifを持っており、類似二次構造を持つている。この分子をB細胞に発現させるとMHC class II, B7-2の細胞表面における発現が顕著に抑制された。さらに、B7-2をユビキチン化する事とその活性にはBKS-PHD/LAP domainが必要である事を見い出した。また、B7-2を用いて詳細に検討すると、B7-2の抑制にはc-MIRとの結合、c-MIRによるB7-2の細胞内領域にあるリジン残基のユビキチン化が必要である事が明かとなった。現在、c-MIRの生理機能の探索を行っている。今後、同族E3と考えられるK3,K5,c-MIRの分子機構を探索していく予定である。