リバースオンコロジー;がん胎児性LAT1抑制薬による遺伝子変化の網羅的解析

逆向肿瘤学；癌胚LAT1抑制剂引起的基因变化的综合分析

• 批准号: 15023251
• 负责人: 遠藤 仁
• 金额: $ 2.05万
• 依托单位: Kyorin University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15023251/
• 关键词: 中性アミノ酸トランスポーター; LAT1; LAT2; LAT1抑制薬; BCH; トランスポーター抑制薬; 癌治療法; 必須アミノ酸

がん細胞では、上昇した細胞内代謝を保障するために、糖やアミノ酸の取り込みが亢進している。特に必須アミノ酸トランスポーターは、がん細胞増殖の律速段階の一つを形成している。その主要な要素であるがん胎児性中性アミノ酸トランスポーター(LAT1)とその活性化因子(4F2hc)は、すでに種々のがん細胞に発現が亢進し、その増殖に重要な役割を果たしていることが示されている。本研究では、ヒト咽頭がん由来のHEp-2細胞を用いて、LAT1と4F2hcの発現を遺伝子とタンパクレベルで検討し、両者の高い発現を認めた。HEp-2細胞の増殖はLAT1/4F2hc系の抑制物質のBCHと同時に比較したシスプラチン(CDDP)によっても抑制を確認した。DNAマイクロアレーにより2倍以上に発現が増加した遺伝子の数はBCHでは45、CDDPにより374、2倍以上低下した遺伝子はBCHで56、CDDPで395、と明らかな差異が認められた。これらの変化する程度はBCHによる方がCDDPのそれよりも明らかに低い事が認められた。これは、BCHが特定の機能性タンパク質を特異的な標的としているためと考えられる。以上より、がん細胞の増殖を抑制する際の標的分子数が遺伝子全体の定性・定量的変化に反映される事が判明したので、遺伝子変化のプロフィールにより抗がん薬の作用機序を推定する事が可能になった。本研究によるリバースオンコロジーのアプローチは、現存するヒト由来株化がん細胞と現存する抗がん薬の量的、時間的組み合せの実験結果をデータベース化し、網羅的遺伝子解析結果と臨床効果の比較を通し、より有効性の高い抗がん薬の創製を目指した研究へと発展される必要がある。

The cellular metabolism is protected by the increase of glucose and acid. In particular, it is necessary to develop a rapid process of cell proliferation. The main factors are: fetal neutral acid (LAT1), activation factor (4F2hc), seed cell development, and reproductive function. In this study, the origin of HEp-2 cells, LAT1 and 4F2hc were studied. The proliferation of HEp-2 cells was inhibited by LAT1/4F2hc inhibitor BCH and compared with CDDP. The number of DNA fragments increased by more than 2 times, and the number of DNA fragments decreased by more than 2 times. The number of DNA fragments increased by 45 times, and the number of DNA fragments decreased by more than 2 times. The number of DNA fragments increased by 374 times, and the number of DNA fragments decreased by more than 2 times. The number of DNA fragments decreased by 56 times, and the number of DNA fragments decreased by 395 times. This is the first time I've ever seen a person who's been in a relationship with someone else. BCH is a special functional entity. The number of target molecules at the time of inhibition of cell proliferation reflects the qualitative and quantitative transformation of all genes, and it is possible to estimate the mechanism of action of the gene. This study is aimed at the development of a new type of anti-tumor therapy, including the development of anti-tumor therapy, and the development of anti-tumor therapy.

项目成果

Takeda M, Norshio R, Onozato ML, Tojo A, Hasannejad H, Hang XL, Narikawa S, Endou H.: "Evidence for a role of human organic anion transporters in the muscular side effects of HMG-GoA reductase inhibitors."Eur.J.Pharmacol.. 483. 133-138 (2004)

Takeda M、Norshio R、Onozato ML、Tojo A、Hasannejad H、Hang XL、Narikawa S、Endou H.：“人类有机阴离子转运蛋白在 HMG-GoA 还原酶抑制剂肌肉副作用中作用的证据。”Eur。

Koepsell H, Endou H.: "The SLC22 drug transporter family."Pflugers Arch.. 447. 666-676 (2004)

Koepsell H、Endou H.：“SLC22 药物转运蛋白家族”。Pflugers Arch.. 447. 666-676 (2004)

Enomoto, A., Kimura, H., Chairoungdua, Okubo, M., Yamada, K., Hosoyamada, M., Shibasaki, T., Endou, H.: "Cadmium transport by human Nramp 2 expressed in Xenopus laevis oocytes."Toxicol.Applied Pharmacol.. 187. 162-167 (2003)

Enomoto, A.、Kimura, H.、Chairoungdua、Okubo, M.、Yamada, K.、Hosoyamada, M.、Shibasaki, T.、Endou, H.：“非洲爪蟾卵母细胞中表达的人 Nramp 2 的镉转运。

Yoon JH, Kim YB, Kanai Y, Endou H., Kim DK: "Sequential Increases in 4F2hc expression during DMBA-induced hamster buccal pouch cacinogenesis."Anticancer Res.. 23. 3877-3882 (2003)

Yoon JH、Kim YB、Kanai Y、Endou H.、Kim DK：“DMBA 诱导的仓鼠颊囊癌发生过程中 4F2hc 表达的连续增加。”抗癌研究 23. 3877-3882 (2003)

Satoh, H., Moriyama, N., Hara, C., Yamada, H., Horita, S., Kunimi, M., Tsukamoto, K., Iso-o, N., Inatomi, J., Kawakami, H., Kudo, A., Endou, H., Igarashi, T., Goto, A., Fujita T, Seki G: "Localization of Na^+-HCO_3^-cotransporter (NBC-1)variants in rat an

佐藤 H.、森山 N.、原 C.、山田 H.、堀田 S.、国见 M.、冢本 K.、矶尾 N.、稻美 J.、川上 H