がん胎児性中性アミノ酸トランスポーター(LAT1)の発現と細胞のがん化機構と制御

癌胎中性氨基酸转运蛋白(LAT1)的表达及其机制和细胞癌变的调控

基本信息

批准号：
13214094
负责人：
遠藤仁
金额：
$ 2.24万
依托单位：
Kyorin University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

腫瘍細胞型アミノ酸トランスポーターLAT1を抑制し、正常細胞型LAT2には作用しない抑制薬の創製を目的に、LAT1に選択的な高親和性新規抑制薬の開発を試みた。トリヨードサイロニンをシード化合物として化合物デザインを行い、250物質の合成、検討を行い、KYT0193、KYT0206、KYT0213と命名した3種の高親和性化合物を得た。3者ともに既存のLAT抑制物質BCHに比し約1000倍、トリヨードサイロニンに比し約10〜20倍程度の高い親和性を示した。KYT0206はLAT1選択的、KYT0213はLAT2選択的であり、KYT0193はLAT1及びLAT2の両者に親和性を示した。これにより、当初の目的であるLAT1選択的高親和性抑制物質が創製された。次に、これら高親和性新規アミノ酸トランスポーター抑制薬の腫瘍増殖抑制効果のin vitro及びin vivoによる検討を行った。すでにBCHに関して行ったのと同様に、in vitroではT24細胞を、in vivoではヌードマウスにT24細胞接種腫瘍に対するKYT0193及びKYT0206の効果を検討した。その結果、KYT0193及びKYT0206は、in vitroにおいてBCHの約1/1000の濃度でT24細胞の増殖を抑制することが明らかになった。BCHによる細胞増殖抑制はcytostaticなものであるが、KYT0193及びKYT0206は、高濃度側では細胞死が生じた。さらに、KYT0193に関しては、ヌードマウスにT24細胞を接種した腫瘍に対する増殖抑制効果をBCHの場合と同様の投与プロトコールで検討した。その結果、BCHの1/1000投与量で腫瘍増大抑制効果が得られた。

我们试图开发一种针对LAT1选择性的新的高亲和力抑制剂，目的是创建抑制剂抑制抑制肿瘤细胞型氨基酸转运蛋白LAT1，并且不会影响正常细胞类型LAT2。三碘甲状腺素被用作种子化合物，并研究了250种物质，并研究了三种名为Kyt0193，Kyt0206和Kyt0213的高亲和力化合物。这三个均表现出更高的亲和力，比现有的LAT抑制剂BCH高约1000倍，比三碘甲糖胺高约10至20倍。 KYT0206是LAT1选择性，KYT0213是LAT2选择性，而KYT0193对LAT1和LAT2都显示出亲和力。这创造了LAT1选择性高亲和力抑制剂的最初目的。接下来，进行了体外和体内研究，以抑制这些新型高亲和力氨基酸转运蛋白药物的肿瘤生长。与BCH相似，我们研究了KYT0193和KYT0206对接种体外和体内裸鼠对T24细胞肿瘤的T24细胞的影响。结果表明，KYT0193和KYT0206在大约1/1000的BCH浓度下抑制了T24细胞在体外的增殖。尽管BCH抑制细胞增殖是细胞抑制，但细胞死亡发生在KYT0193和KYT0206的高浓度侧。此外，关于KYT0193，使用与BCH相同的给药方案研究了对裸鼠T24细胞接种的肿瘤的生长抑制作用。结果，获得1/1000剂量的BCH以抑制肿瘤生长。