がん特異中性アミノ酸トランスポーター(LAT1)の発現と制御機序

癌症特异性中性氨基酸转运蛋白（LAT1）的表达及调控机制

• 批准号: 14026046
• 负责人: 遠藤 仁
• 金额: $ 2.05万
• 依托单位: Kyorin University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14026046/
• 关键词: 中性アミノ酸トランスポーター; LAT1; LAT2; LAT1抑制薬; BCH; トランスポーター抑制薬; 癌治療法; 必須アミノ酸

癌特異的必須アミノ酸トランスポーター(LAT1)には作用するが、正常細胞型トランスポーター(LAT2)には作用が極めて低いLAT1特異抑制物質を新規に合成した。KYT0344やKYT0346は既知物質のBCHの約10,000倍の癌細胞増殖抑制活性を示すものであった。これらのLAT1選択性はLAT2と比較して1000倍以上であり、癌特異的治療薬の候補化合物として位置付けることができると考えられた。L-タイプアミノ酸トランスポーターの新しいアイソフォームとして、ヒト肝癌由来FLC4細胞から新規のLAT3を発現クローニング法で同定することができた。LAT3はLAT1やLAT2と異なり、4F2hcなどのシャペロンタンパクを必要としない単量体で機能するトランスポーターであった。LAT3は肝癌、前立腺癌に強く発現し、正常細胞にも膵臓、肝臓、骨格筋、心臓、骨髄及び胎児肝にも発現が認められた。その他の腎臓、胎盤、肺、小腸、卵巣、精巣、前立腺、脾臓には弱い発現を認めた。LAT3の輸送基質はL-ロイシン、L-バリン、L-フェニルアラニンで、これらの輸送は既知物質のBCHで阻害された。LAT3はLAT1とは異なる癌細胞発現の特異性と基質選択性を有することから、LAT3は新たな抗癌薬開発の標的分子と位置付けられているので、新規抑制物質の探索が期待される。癌の遺伝子治療の可能性を追求する目的でマウスLAT1のアンチセンスオリゴヌクレオチドの有用性を検討した。マウスの肉腫由来のS-180細胞をマウスの腹腔内に注入すると、無処置のマウスは2週間前に、全例死亡した。LAT1のアンチセンス処置マウスは全例が2週間以上生存を続け、有為の延命効果を認めた。従ってLAT1遺伝子は癌の遺伝子治療の標的として有望であることが示された。

Cancer-specific substances are synthesized in the presence of LAT1, a normal cell-type substance, and LAT2. KYT0344 and KYT0346 demonstrated approximately 10,000-fold higher cancer cell proliferation inhibitory activity than known substances BCH. A candidate compound for a cancer-specific therapeutic agent is more than 1000 times more selective than the LAT. The new method for detecting liver cancer originated from FLC4 cells. LAT3 is different from LAT1 and LAT2, and 4F2hc is different from LAT1 and LAT2. LAT-3 is a liver cancer, prostate cancer, normal cell carcinoma, liver cancer, skeletal muscle, heart disease, and fetal liver cancer. The kidney, placenta, lung, small intestine, ovary, sperm, prostate and spleen are all weak. LAT3 transport matrix is L-, L- LAT 3 is expected to explore new molecular targets for anti-cancer drug development. To explore the usefulness of LAT1 in the pursuit of cancer gene therapy possibilities S-180 cells were injected into the abdominal cavity, and all cases died 2 weeks ago without treatment. LAT1 is a complete case of survival for more than 2 weeks, with extended life outcomes. The goal of gene therapy for cancer is expected to be achieved in the future.

项目成果

Matsuo, H., Kanai, Y., Kim, J.Y., Chairoungdua, A., Kim, D.K., Inatomi, J., Shigeta, Y., Ishimine, H., Chaekuntode, S., Tachampa K, Choi H.W., Babu E, Fukuda, J., Endou, H.: "Identification of novel Na^+-independent acidic amino acid transporter with stru

松尾 H.、金井 Y.、金 J.Y.、Chairoungdua, A.、金 D.K.、稻海 J.、重田 Y.、石峰 H.、Chaekuntode, S.、Tachampa K、崔 H.W.、巴布

Enomoto A, Takeda M, Tojo A, Sekine T, Cha SH, Khamdang S, Takayama F, Aoyama I, Nakamura S, Endou H, Niwa T.: "Role of organic anion transporters in the tubular transport of indoxyl sulfate and the induction of its nephrotoxicity"J. Am Soc Nephrol.. 13.

Enomoto A、Takeda M、Tojo A、Sekine T、Cha SH、Khamdang S、Takayama F、Aoyama I、Nakamura S、Endou H、Niwa T.：“有机阴离子转运蛋白在硫酸吲哚酚管状转运和诱导中的作用

Takeda M, Khamdang S, Narikawa S, Kimura H, Hosoyamada M, Cha SH, Sekine T., Endoh H.: "Characterization of methotrexate transport and its drug interactions with human organic anion transporters"J. Pharmacol. Exp. Ther.. 302(2). 666-671 (2002)

Takeda M、Khamdang S、Narikawa S、Kimura H、Hosoyamada M、Cha SH、Sekine T.、Endoh H.：“甲氨蝶呤转运的表征及其与人体有机阴离子转运蛋白的药物相互作用”J。

Enomoto A, Michael F, Wempe MF, Tsuchida H, Shin HJ, Cha SH, Anzai N, Goto A, Sakamoto A, Niwa T, Kanai Y, Anders MW, Endou H: "Molecular identication of a novel carnitine transporter specific of human testis"J. Biol. Chem.. 277(39). 36262-36271 (2002)

Enomoto A、Michael F、Wempe MF、Tsuchida H、Shin HJ、Cha SH、Anzai N、Goto A、Sakamoto A、Niwa T、Kanai Y、Anders MW、Endou H：“人类特异性新型肉碱转运蛋白的分子鉴定

榎本 篤, 細山田真, 遠藤 仁: "腎臓における尿酸輸送機構.Annual Review腎臓2002,(伊藤克己, 浅野 泰, 遠藤 仁, 御手洗哲也, 東原英二編)"中外医学社. 201-204 (2003)

Atsushi Enomoto、Makoto Hosoyamada、Hitoshi Endo：“肾脏中的尿酸转运机制。年度回顾肾脏 2002，（由 Katsumi Ito、Yasushi Asano、Hitoshi Endo、Tetsuya Mitarai 和 Eiji Higashihara 编辑）”Chugai Igakusha 201-204（ 2003）