病的構造タンパク質(アミロイド線維)の伝播及び形成機構の解析

病理结构蛋白（淀粉样原纤维）的增殖和形成机制分析

• 批准号: 15032217
• 负责人: 樋口 京一
• 金额: $ 4.99万
• 依托单位: Shinshu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15032217/
• 关键词: アミロイドーシス; 伝播; マウス; トランスジェニックマウス; 線維形成; apoA-II; 透析アミロイドーシス; 家族性アミロイドポリニューロパチ(FAP); タンパク質間相互作用; モデルマウス; アミロイド線維; 線維形成反応; 合成ペプチド; 構造異常

アミロイドーシスは本来生理的機能を持つタンパク質が構造変換を受け、微細な線維(アミロイド線維)に重合・沈着し生体に障害を与える『タンパク質のホールディング病』の一群の疾患の総称である。我々はこれまでAApoAIIアミロイドーシスのモデルマウスを用いて,アミロイド線維(Seed)によるアミロイド線維伸長反応促進がアミロイドーシス発症に重要な役割を担っていることを示してきた(アミロイドーシスの伝播)。このようなアミロイド線維による伝播に関して以下のような新たな研究成果を得た。1)家族性アミロイドポリニューロパチー(FAP)モデルマウス(hMet30TTR Tg^+,mTtr^<KO/KO>)にアミロイド線維(ATTR)を経口投与すると投与後18ヶ月以降にAApoAIIの沈着が認められ、同時にATTRの沈着も観察された。2)透析アミロイドーシスのモデル動物としてヒトβ2ミクログロブリントランスジェニックマウス(hB2M Tg^+, mB2m^<KO/KO>)を作成し、血清ミクログロブリン濃度が患者血清の数倍にまで達することが確認された。3)AApoAIIとAAアミロイドタンパク質及び線維間での相互作用(Cross-seeding)がin vivoで観察された。4)マウスAApoAIIタンパク質の部分的合成ポリペプチドを用いて、アミロイド線維形成にはN末端の無構造領域とC末端付近のβシート構造領域の両方が必要であることが明らかになった。5)AApoAIIアミロイド線維の伝播力の解析から、アミロイド線維構造が伝播に最も重要であることが示唆された。6)アミロイド原性の高いApoa2^c遺伝子のトランスジェニックマウス(mApoa2^cTg^+,Apoa2^<c/c>)を作成した。これまで利用してきたP1.R1-Apoa2^cマウスよりはるかに迅速なアミロイド沈着を観察した。

A group of diseases such as structural change, micro-linear dimension, overlap, deposition, and biological damage are described in detail below. We are responding to the AApoAII's response to the problem of line elongation in the Seed, which is an important part of the seed development process. The results of this new research were obtained. 1)Familial ApoAII (FAP), ApoAII (hMet30TTR Tg^+,mTtr^<KO/KO>), ApoAII (ATTR), ApoAII (ATTR), ApoAII (APAII), Apo 2)The serum concentration of the drug in the patient's serum was several times higher than that in the patient's serum, which was confirmed by the establishment of the drug profile (hB2M Tg^+, mB2m^<KO/KO>). 3) The interaction between ApoAII and AA is observed in vivo. 4) The synthesis of APOAII in the qualitative part is necessary for the formation of N-terminal non-structural domain and C-terminal near-structural domain. 5)AApoAII is the most important part of the analysis of the transmission force of the wire dimension. 6) Create the original Apoa2^c gene with the following formula: mApoa2^cTg^+, Apoa2 ^<c/c>. This is the first time that we've seen this.

项目成果

老化アミロイドーシス

老年淀粉样变性

• 发表时间: 2004
• 期刊: 基礎老化研究 28(4)
• 作者: 樋口京一;付笑影
• 通讯作者: 付笑影

Induction of AApoAII amyloidosis by various heterogeneous amyloid fibrils

• DOI: 10.1016/s0014-5793(04)00295-9
• 发表时间: 2004-04-09
• 期刊: FEBS LETTERS
• 影响因子: 3.5
• 作者: Fu, XY;Korenaga, T;Higuchi, K
• 通讯作者: Higuchi, K

Mouse testis transcriptome revealed using serial analysis of gene expression

• DOI: 10.1007/s00335-004-2347-7
• 发表时间: 2004-06
• 期刊: Mammalian Genome
• 影响因子: 2.5
• 作者: Junjie Yao;T. Chiba;J. Sakai;K. Hirose;Mikio Yamamoto;A. Hada;K. Kuramoto;K. Higuchi;M. Mori

樋口京一: "「細胞における蛋白質の一生」アミロイドーシスの伝播機構(小椋光、遠藤斗志也、 森正敬、 吉田賢右 編集)"共立出版(東京)(印刷中). (2004)

樋口恭一：“细胞中蛋白质的生命”淀粉样变性的传播机制（小仓光、远藤俊哉、森正孝、吉田健介编辑），Kyoritsu Shuppan（东京）（印刷中）。

A patient with severe renal amyloidosis associated with an immunoglobulin gamma-heavy chain fragment.

一名患有与免疫球蛋白 γ 重链片段相关的严重肾淀粉样变性的患者。

• 发表时间: 2004
• 期刊: Am J Kidney Dis. 43
• 作者: Yazaki M;Fushimi T;Tokuda T;Kametani F;Yamamoto K;Matsuda M;Shimojo H;Hoshii Y;Higuchi K;Ikeda S.
• 通讯作者: Ikeda S.