骨粗鬆症モデルマウス(SAMP6)を用いた骨量決定遺伝子群の同定

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低骨量を遺伝的特性とするSAMP6系マウスを基に作成されたsub-congenic系マウスを作成し、骨量を規定する3個の遺伝子(Pbd1,Pbd2,Pbd3)の同定を試みた。第13番染色体上のPbd2に関しては、その存在領域を約3メガベースの範囲にまで絞り込んだ。その領域に存在する29個の遺伝子の頭蓋冠でのmRNA発現量を測定した結果、骨芽細胞の分化を促進するWnt蛋白質のデコイ受容体であるsecreted frizzled-related protein 4(Sfrp4)の発現に、低骨量系のSAMP6では対照系のSAMP2と比較して約2倍の発現上昇を認めた。さらに頭蓋冠から採取した細胞を培養してSfrp4発現量の経時変化を追跡すると、未分化なstoroma細胞の段階では系統間に差がなかったが、SAMP6では骨芽細胞に分化するにつれて有意な発現上昇を認めた。Sfrp4遺伝子のプロモーター領域の塩基配列にはSAMP6/SAMP2間で26カ所の多型が認められ,これらの多型がプロモーター活性の差の原因であることが推測された。以上の結果より、「SAMP6においてはSfrp4(=Pbd2)の発現量が増加しているために、Wnt系のシグナル伝達が低下しており、その結果、骨芽細胞の分化が低下し、最大骨量が低下している」との仮説が考えられた。第11番染色体上のPbd1に関しては、領域を約3.4メガベースの範囲にまで絞り込んだ。その領域に存在する55個の遺伝子のエクソン配列のSNPs解析を行ない、SAMP6/SAMP2間で比較した。SNPsはprotein kinase Cとapolipoprotein H遺伝子のみに認められた。しかしながら、その機能から、これらの遺伝子がPbd1である可能性は低いと考えられた。X染色体上のPbd3に関してはCongenicマウスを用いた機能解析を行っている。