酸化修飾認識ユビキチンリガーゼ(HOIL-1)のタンパク質品質管理における役割

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ユビキチンリガーゼ(E3)は、分解すべきタンパク質を特異的に識別し、ユビキチン化標識することでプロテアソーム分解へ導く酵素で、タンパク質の一生の最終段階に関与する重要因子である。我々は鉄代謝制御因子(IRP2)の鉄依存性プロテアソーム分解を解析する過程で、酸化修飾を受けたIRP2を認識するE3としてHOIL-1を同定したが、HOIL-1は以前にプロテインキナーゼC(PKC)結合タンパク質(RBCK)として、またB型肝炎ウィルスの病因タンパク質(HBx)の結合因子(XAP3)として報告されていた分子と同一であった。そこで我々は、HOIL-1の基質結合特異性の解明と細胞内タンパク質の品質管理における役割を明らかにする目的で、PKCやHBxとの細胞内結合、ユビキチン化、生理活性への影響を調べた。我々はまず、HOIL-1は新規RING型タンパク質(HOIPと命名)と細胞内で結合し、高分子量複合体を形成していることを見いだした。このE3複合体は、in vitro で活性型PKCをユビキチン化したことから、PKCの代謝に関与するE3である可能性が示唆された。また、HOIL-1/HOIP複合体はHBxと結合し、HBxの遺伝子転写亢進活性のうち、NF-κBの活性化を特異的に引き起こした。以上の結果は、HOIL-1は酸化型IPR2のみならず、新規RING型タンパク質HOIPと複合体を形成することで、活性型PKCやHBxの機能を調節する多機能性E3であることが示された。