Comprehensive study on inflammatory and immune responses through complex linear ubiquitin code

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ユビキチン修飾はプロテアソーム分解のみならず、8通りのユビキチン連結を生成することで多彩な細胞機能を制御する。近年、１つのユビキチン化部位に分岐鎖や混合鎖など複数のユビキチン連結が含まれる複雑さの存在が明らかになり、細胞内の10-20%はこのような複雑鎖であることが示唆されている。我々は、ユビキチンのN末端を介する直鎖状ユビキチン鎖(M1鎖)を生成するLUBACユビキチンリガーゼ(E3)を見出し、LUBACが炎症や免疫制御に重要なNF-κBシグナル経路を活性化することや細胞死を抑制することを見出した。さらに、LUBACが他のE3と協調的に働くことで直鎖とLys63(M1/K63)の混合鎖など、複雑なユビキチン鎖を生成する可能性を見出している。そこで我々は、LUBACと協調して複雑なユビキチン鎖生成に関わるE3とこれを制御する脱ユビキチン化酵素(DUB)の探索を行い、2種の新規RING型E3（LUBAC-associated protein 1と２、各LAP1、LAP2と略）とDUBのOTUD1を見出した。本年度の研究によって、LAP1はLUBACと協調した複雑なユビキチン鎖生成を介してTNF-αによって惹起されるアポトーシスやネクロプトーシスなど細胞死制御に重要であること、LAP2はLUBACサブユニットをK63ユビキチン化することでNF-κB活性を亢進することを突き止めた。さらに、OTUD1はLUBACなどTNF受容体複合体I構成因子からK63ユビキチン鎖を除去することでNF-κB活性を顕著に抑制することを明らかにした。また、Otud1-KOマウスでは酸化ストレスが亢進し、炎症性腸炎が重篤化した。これらの結果から、LUBACと協調するE3やDUBによって複雑鎖の生成・分解、炎症応答、細胞死が制御されていることが明らかになった。