複合型ユビキチン鎖を標的とした筋萎縮性側索硬化症の病態解明と創薬シーズの開拓

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我々は、直鎖状ユビキチン鎖(M1鎖)を生成するヒト唯一のユビキチンリガーゼ(E3)であるLUBACを同定し、炎症・免疫制御に重要なNF-κBシグナル活性化に不可欠であることを見出した(Nature Cell Biol., 2009; Nature, 2011)。さらに、ALSの原因遺伝子一つであるオプチニューリン(OPTN)が直鎖状ユビキチン鎖結合タンパク質であることを明らかにするとともに、ALS型変異OPTNはM1鎖結合能とNF-κB活性抑制能を喪失していること、OPTN変異ALS患者由来の神経細胞内封入体に直鎖状ユビキチン鎖が共局在することを見出した(Nature Commun., 2016)。その後、孤発性ALSやアルツハイマー病のtauタンパク質封入体においても、微細な封入体ではプロテアソーム分解に関わるK48ユビキチン鎖のみ検出されるが、太い線維ではK48、K63、M1鎖など多様なユビキチン鎖が混在することを突き止めた。これはM1鎖を含む多様なユビキチン鎖生成がALSなど神経変性疾患における封入体形成やタンパク質毒性（プロテイノパチー）に関与する可能性を示唆している。我々は、LUBAC特異的阻害剤(HOIPIN-8)を独創的に開発しており(Commun. Biol., 2021)、今回、HOIPIN-8によってM1鎖生成を抑制することでALSに特徴的なTDP-43の凝集体形成へ対する影響を細胞レベルで解析した。その結果、LUBACの欠損やHOIPIN-8によってTDP-43凝集体生成が抑制されることを明らかにした(Cells, 2022)。本研究からLUBAC活性抑制がALS進行を制御する可能性が示唆されたので、今後ALSモデルマウスを用いてin vivoでのHOIPIN-8薬効解析を目指す。