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複合型ユビキチン鎖を標的とした筋萎縮性側索硬化症の病態解明と創薬シーズの開拓

通过靶向复杂的泛素链阐明肌萎缩侧索硬化症的病理学并开发药物发现种子

基本信息

批准号：
22K18385
负责人：
徳永文稔
金额：
$ 16.64万
依托单位：
Osaka Metropolitan University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Research (Pioneering)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-06-30 至 2026-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

我々は、直鎖状ユビキチン鎖(M1鎖)を生成するヒト唯一のユビキチンリガーゼ(E3)であるLUBACを同定し、炎症・免疫制御に重要なNF-κBシグナル活性化に不可欠であることを見出した(Nature Cell Biol., 2009; Nature, 2011)。さらに、ALSの原因遺伝子一つであるオプチニューリン(OPTN)が直鎖状ユビキチン鎖結合タンパク質であることを明らかにするとともに、ALS型変異OPTNはM1鎖結合能とNF-κB活性抑制能を喪失していること、OPTN変異ALS患者由来の神経細胞内封入体に直鎖状ユビキチン鎖が共局在することを見出した(Nature Commun., 2016)。その後、孤発性ALSやアルツハイマー病のtauタンパク質封入体においても、微細な封入体ではプロテアソーム分解に関わるK48ユビキチン鎖のみ検出されるが、太い線維ではK48、K63、M1鎖など多様なユビキチン鎖が混在することを突き止めた。これはM1鎖を含む多様なユビキチン鎖生成がALSなど神経変性疾患における封入体形成やタンパク質毒性（プロテイノパチー）に関与する可能性を示唆している。我々は、LUBAC特異的阻害剤(HOIPIN-8)を独創的に開発しており(Commun. Biol., 2021)、今回、HOIPIN-8によってM1鎖生成を抑制することでALSに特徴的なTDP-43の凝集体形成へ対する影響を細胞レベルで解析した。その結果、LUBACの欠損やHOIPIN-8によってTDP-43凝集体生成が抑制されることを明らかにした(Cells, 2022)。本研究からLUBAC活性抑制がALS進行を制御する可能性が示唆されたので、今後ALSモデルマウスを用いてin vivoでのHOIPIN-8薬効解析を目指す。

The only way to create a direct lock (M1 lock) is to activate NF-κB (E3), which is important for inflammation and immune control (Nature Cell Biol., 2009; Nature, 2011)。The causes of ALS include: (1) the loss of M1-lock binding energy and NF-κB activity inhibition energy;(2) the origin of ALS;(3) the loss of NF-κB activity inhibition energy; and (4) the occurrence of ALS. 2016)。In the case of isolated ALS, it is necessary to analyze the structure of the micro-encapsulated body and the micro-encapsulated body. The K48, K63 and M1 locks are mixed in the multi-layered structure. This indicates the possibility of inclusion of multiple M1 locks in ALS, neurologic disorders, and toxicity. LUBAC-specific inhibitor (HOIPIN-8) is an original development tool (Commun. Biol., 2021)The analysis of the effect of TDP-43 aggregation on ALS characteristics As a result, LUBAC deficiency and HOIPIN-8 inhibition of TDP-43 aggregate formation were observed (Cells, 2022). This study aims to demonstrate the possibility of inhibition of LUBAC activity in ALS progression, and to provide guidance for the future use of HOIPIN-8 in ALS progression in vivo.