PUBドメイン含有ユビキチンリガーゼの品質管理における役割

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タンパク質のユビキチン修飾は時間、空間特異的なタンパク質分解に必須な細胞機能であり、タンパク質の品質管理機構においても重要な役割を担う。ユビキチン修飾には、タンパク質分解シグナルとして機能するLys48結合型ポリユビキチン鎖以外にも、分解シグナルとしては機能しないもののシグナル伝達やDNA修復などに関与するLys63型ポリユビキチン鎖が知られ、ユビキチン間結合様式によって多様な生理機能が発揮される。我々はこれまでのポリユビキチン鎖の概念を超越するユビキチンのN末端α-アミノ基を介する直鎖状ポリユビキチン鎖を形成するLUBACユビキチンリガーゼを同定した。さらにLUBACの構成因子であるHOIPのN末端領域にタンパク質のフォールディング制御に重要なAAA-ATPaseであるp97と結合可能なPUBドメインを見いだした。p97の機能不全は神経変生疾患などミスフォールドタンパク質の蓄積を引き起こす。そこで本研究にて直鎖状ポリユビキチン鎖を形成するLUBACがp97と結合を介することで、新たな生理機能発現に関与する可能性を検討した。その結果、LUBACは直鎖状ポリユビキチン鎖形成活性を介して、免疫制御、炎症応答、慢性的な小胞体ストレスに起因する病態発現にも関連する転写因子のNF-κB経路を特異的に活性化することを明らかにした。HOIPのPUBドメインを用いて結合タンパク質を質量分析により同定したところ、p97が実際に結合しており、さらにHSP70の会合も認められた。これらの結果からLUBACはp97や分子シャペロンHSP70に結合することでNF-κB経路の活性制御や品質管理に寄与するユビキチンリガーゼである可能性を示唆する。