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新規RING型ユビキチンリガーゼ複合体のタンパク質品質管理における役割

新型环型泛素连接酶复合物在蛋白质质量控制中的作用

基本信息

批准号：
17028048
负责人：
徳永文稔
金额：
$ 3.71万
依托单位：
Osaka City University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17028048/
关键词：
酵素細胞・組織蛋白質

项目摘要

我々は、酸化タンパク質を認識するユビキチンリガーゼ(E3)としてHOIL-1を同定した(Nature Cell Biology,5,336,2003)。今回、HOIL-1の細胞機能解明を目的として解析を行った。その結果、HOIL-1はN末端部が伸長したアイソフォーム(HOIL-1L)が主要な細胞内型であり、HOIPと命名した新規RING型E3と約600kDaの高分子量複合体を形成していることを見いだした。このリガーゼ複合体はin vitroで直鎖型ポリユビキチン鎖を生成したことから、LUBAC(linear ubiquitin chain assembly complex)と命名した。LUBACはモデルタンパク質(Ub-GFP ; N末端にユビキチンを結合させたGFP)の細胞内分解を促進したことから、直鎖型ポリユビキチン鎖がプロテアソーム分解シグナルとして機能すると示唆された。さらに、HOIL-1LはプロテインキナーゼC(PKC)結合タンパク質として報告されているので、LUBACが活性化PKCを認識するE3であるかを検討した。その結果、PKCは活性化に伴ってLUBACに認識され、in vitroでLUBACによってユビキチン化された。さらに、HOIL-1L欠失マウス由来線維芽細胞ではPMA活性化後の内在性PKCα分解が遅延した。また、PKCの活性化に伴ってHOIL-1Lは分子内で限定分解を受け、LUBACのE3活性が減弱した。これらの結果は、LUBACは活性化PKCを認識しユビキチン化するE3の一つであり、同時にPKC活性化に伴ってHOIL-1Lは限定分解を受け、LUBAC活性が抑制されるという相互制御機構を示唆した。このPKCとLUBACユビキチンリガーゼとの相互機能制御はPKCシグナル伝達に重要と考える。

The study on the relationship between HOIL-1 and E3 was conducted in Nature Cell Biology,5,336,2003. To clarify the cellular function of HOIL-1, we need to analyze its function. As a result, HOIL-1 N-terminal region was elongated and HOIL-1L was designated as the main intracellular type. HOIP was designated as the new RING type E3 and a high molecular weight complex of about 600kDa was formed. This complex is named LUBAC(linear ubiquitin chain assembly). LUBAC promotes the intracellular decomposition of Ub-GFP (N-terminal protein binding), and directly locks the Ub-GFP protein into the Ub-GFP domain. HOIL-1L is the first to be investigated in the context of the study of PKC activity in conjunction with LUBAC. PKC activation and LUBAC recognition in vitro HOIL-1L deficiency is due to the delayed degradation of PKCα after PMA activation in line cells. The activation of PKC was accompanied by a decrease in HOIL-1L and a decrease in LUBAC E3 activity. As a result, LUBAC activation of PKC was recognized, and the interaction mechanism of PKC activation with HOIL-1L was demonstrated. PKC and LUBAC are important for mutual functional control.

项目成果

期刊论文数量（6）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Characterization of endoplasmic reticulum-associated degradation of a protein S mutant identified in a family of quantitative protein S deficiency.

在定量蛋白 S 缺陷家族中鉴定的蛋白 S 突变体的内质网相关降解的表征。

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
Thromb.Res. (in press)
影响因子：
0
作者：
Hitomi HAYABUCHI;Manami HISANO;Yasuko MATSUNAGA;Yasumi Kimura;Ohnaka Keizo;Tsuda Hiroko
通讯作者：
Tsuda Hiroko

A ubiquitin ligase complex assembles linear polyubiquitin chain

泛素连接酶复合物组装线性多泛素链