炎症及び発癌機構の解明を目指した直鎖状ポリユビキチン鎖検出系の構築

构建线性多泛素链检测系统，阐明炎症和癌变机制

• 批准号: 21657028
• 负责人: 徳永 文稔
• 金额: $ 1.98万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21657028/
• 关键词: 蛋白質; 細胞・組織; 酵素; バイオテクノロジー; 生体機能利用; 生能機能利用

以前に我々は、HOIL-1LとHOIPからなる複合体がこれまで見いだされたユビキチンのLys側鎖を介したイソペプチド結合ではなく、ユビキチンのN末端α-NH_2基を介した全く新しい直鎖状ポリユビキチン鎖を形成することを見いだした(EMBO J,2006)。生理的にHOIL-1L/HOIP複合体は、TNF-α刺激依存的にIκBキナーゼの制御サブユニットであるNEMOを直鎖状ポリユビキチン化することで、NF-κBの活性化を導くことを示した(Nature Cell Biol.2009)。さらに最近我々は、HOIL-1Lと有意な相同性をもつSharpinが、HOIL-1L/HOIPとともに約600kDaの生理的な三者複合体(LUBAC)を形成することを同定した。興味深いことに、cpdmマウスと呼ばれるSharpinの自然変異マウスが報告されており、慢性皮膚炎やバイエル板欠損など免疫系異常の症状を呈する。そこで、cpdmマウス由来の細胞における直鎖状ポリユビキチン鎖形成を明らかにするため、本研究で構築した直鎖状ポリユビキチン鎖検出系を用いた。その結果、cpdmマウス由来の細胞ではTNF-αなど炎症性サイトカイン刺激に伴ってLUBACによって付加されるNEMOの直鎖状ポリユビキチン化が減弱していることが示され、NF-κB活性化の減弱と相関することが明らかになった。これらの成果は、Nature誌に発孝中であり、本研究助成が有効に活かされたと考えている。

に before I 々 は, HOIL - 1 l と HOIP か ら な る complex が こ れ ま で see い だ さ れ た ユ ビ キ チ ン の Lys side chain を interface し た イ ソ ペ プ チ ド combining で は な く, ユ ビ キ チ ン の N terminal alpha NH_2 base を interface し た く all new し い straight lock ポ リ ユ ビ キ チ ン lock を form す る こ と を see い だ し た (EMBO J,2006. Physiological に HOIL - 1 l/HOIP complex は, TNF alpha stimulus dependent に I kappa B predominate キ ナ ー ゼ の suppression サ ブ ユ ニ ッ ト で あ る NEMO を straight lock ポ リ ユ ビ キ チ ン change す る こ と で, nf-kappa B の activeness を guide く こ と を shown し た (Nature Cell Biol. 2009). さ ら に recently I 々 は, HOIL - 1 l と intentionally な identity を も つ Sharpin が, HOIL - 1 l/HOIP と と も に about 600 kda の physiological な three complex (LUBAC) を form す る こ と を with fixed し た. Takes deep い こ と に, CPDM マ ウ ス と shout ば れ る Sharpin の nature - different マ ウ ス が report さ れ て お り, chronic dermatitis や バ イ エ ル board owe loss な ど abnormal immune system を の symptoms are す る. そ こ で, CPDM マ ウ ス origin の cells に お け る straight lock ポ リ ユ ビ キ チ ン lock forming を Ming ら か に す る た め, this study で build し た straight lock ポ リ ユ ビ キ チ ン 検 lock out system を with い た. そ の results, CPDM マ ウ ス origin の cells で は TNF alpha な ど inflammatory サ イ ト カ イ ン stimulus に with っ て LUBAC に よ っ て plus さ れ る NEMO の straight lock ポ リ ユ ビ キ チ ン change が abate し て い る こ と が shown さ れ, nf-kappa B activity weakened の と phase masato す る こ と が Ming ら か に な っ た. The results of であ れら れら, に in the journal of Nature, であ, this research contributed to が effective に living されたと study えて る る る.

项目成果

大阪大学大学院医学系研究科主要成果

大阪大学医学研究科的主要成果

大阪大学大学院医学系研究科医化学教室

大阪大学医学研究科医学化学系

研究室Webページ:

实验室网页：

NEMOの2分子以上の直鎖状ポユビキチン化はNF-κB活性化を導く

两个或多个 NEMO 分子的线性多泛素化导致 NF-κB 激活

• 发表时间: 2009
• 作者: Iwai K.;Tokunaga F.;徳永文稔;徳永文稔;徳永文稔
• 通讯作者: 徳永文稔

新学術領域研究「修飾シグナル病」HP

新学术领域研究“修饰信号疾病”HP