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炎症及び発癌機構の解明を目指した直鎖状ポリユビキチン鎖検出系の構築

构建线性多泛素链检测系统，阐明炎症和癌变机制

基本信息

批准号：
21657028
负责人：
徳永文稔
金额：
$ 1.98万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2010
项目状态：
已结题

项目摘要

以前に我々は、HOIL-1LとHOIPからなる複合体がこれまで見いだされたユビキチンのLys側鎖を介したイソペプチド結合ではなく、ユビキチンのN末端α-NH_2基を介した全く新しい直鎖状ポリユビキチン鎖を形成することを見いだした(EMBO J,2006)。生理的にHOIL-1L/HOIP複合体は、TNF-α刺激依存的にIκBキナーゼの制御サブユニットであるNEMOを直鎖状ポリユビキチン化することで、NF-κBの活性化を導くことを示した(Nature Cell Biol.2009)。さらに最近我々は、HOIL-1Lと有意な相同性をもつSharpinが、HOIL-1L/HOIPとともに約600kDaの生理的な三者複合体(LUBAC)を形成することを同定した。興味深いことに、cpdmマウスと呼ばれるSharpinの自然変異マウスが報告されており、慢性皮膚炎やバイエル板欠損など免疫系異常の症状を呈する。そこで、cpdmマウス由来の細胞における直鎖状ポリユビキチン鎖形成を明らかにするため、本研究で構築した直鎖状ポリユビキチン鎖検出系を用いた。その結果、cpdmマウス由来の細胞ではTNF-αなど炎症性サイトカイン刺激に伴ってLUBACによって付加されるNEMOの直鎖状ポリユビキチン化が減弱していることが示され、NF-κB活性化の減弱と相関することが明らかになった。これらの成果は、Nature誌に発孝中であり、本研究助成が有効に活かされたと考えている。

Previousに我々は、HOIL-1LとHOIPからなる Complexがこれまで见いだされたユビキチンのLys side lock を Introduction したイソペプチド knot合ではなく, ユビキチンのN-terminal α-NH_2 base した全く新しStraight lock shape ポリユビキチンlock を form することを见いだした(EMBO J, 2006). Physiological HOIL-1L/HOIP complex, TNF-α stimulation-dependent IκB control systemあるNEMOをDirect locking of ポリユビキチン化することで, NF-κB のactivation guide and くことをshow (Nature Cell Biol. 2009).さらに Recently I 々は、HOIL-1LとmeaningなidentityをもつSharpinが、HOIL-1L/H OIP is a physiological three-person complex (LUBAC) of approximately 600 kDa that forms the same body as OIP. Interesting deep いことに、cpdmマウスとHUばれるSharpinのnatural 変different マウスがReports include symptoms of chronic dermatitis, skin damage, abnormal immune system, and chronic dermatitis.そこで, cpdmマウス origin of the cell におけるstraight lock shape ポリユビキチン lock formation を明らかにするため、This research is about constructing a straight-locking したポリユビキチンンンイをいた.そのRESULTS, cpdmマウス originのcell ではTNF-αなどinflammatory サイトカインstimulation に accompanying ってLUBAC によって FUKA されるN The direct locking of EMO is weakened, and the activation of NF-κB is weakened and related. The result of this research is the result of the research, and the results of Nature are the result of this research.