発がんプロモ-ションの機構とその阻害

致癌促进与抑制机制

• 批准号: 03151073
• 负责人: 藤木 博太
• 金额: $ 12.8万
• 依托单位: National Cancer Center Research Institute and Research Center for Innovative Oncology, National Cancer Center Hospital East
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Cancer Research
• 财政年份: 1989
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1989 至 1991
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-03151073/
• 关键词: プロティンフォスファタ-ゼ; オカダ酸; オカダ酸クラス発がんプロモ-タ-; アラキドン酸; JE遺伝子; ミクロチスチン; TRE; プロテインキナ-ゼC

オカダ酸はプロテインフォスファタ-ゼ1と2Aの活性を阻害して作用する、新しい作用機構をもつ発がんプロモ-タ-である。オカダ酸と同様にプロテインフォスファタ-ゼ活性の阻害作用をもつオカダ酸クラス化合物について検討を進めた。アオコに含まれるミクロチスチンは、強力な肝発がんプロモ-タ-であることが証明された。ジエチルニトロサミンでイニシエ-トしたラットに、週2回、ミクロチスチンLRを腹腔内に投与、3週で肝部分切除を加え、8週で肝のGSTーP陽性巣を検討した。コントロ-ル群に比較し、著名なGSTーP陽性巣の増加が認められた。したがって、オカダ酸クラス発がんプロモ-タ-の作用機構は、広く、いろいろな臓器の発がんに適応できることが示された。NIH3T3細胞に、活性型ras遺伝子を導入した細胞とNIH3T3細胞は発がんプロモ-タ-に対し、異なった反応を示した。導入細胞ではアラキドン酸の遊離は低いが、プロスタグランジンE_2の産生量は非常に高いことが見出された。発がんプロモ-タ-に対し導入細胞は、シクロオキシゲナ-ゼの活性が異常に亢進することを示唆した。この結果は、発がんプロモ-タ-の作用機構の解明に非常に重要である。又、JE遺伝子の上流に結合する因子は、TPA処理により活性化された。結合するDNAの塩基配列を決定すると、TTACTCAであり、TREとよく類似していた。TPAの受容体はプロテインキナ-ゼCでなく、それ自身が発がんプロモ-タ-の結合により機能修飾を受ける転写制御因子であることの仮説の基に研究を進めた。現在、6種類の結合蛋白質(TBP)を見出した。その一つTBPー2は細胞中で、熱ショック蛋白質、hsp90と複合体を形成して存在し、発がんプロモ-タ-と結合すると、速やかに核内に移行することが見出された。発がんプロモ-タ-の作用機構は予想以上に複雑である。

The activity of the acid is inhibited by a new mechanism. A study on the inhibition effect of acid compounds It's a very strong case. It's a very strong case.ジエチルニトロサミンでイニシエ-トしたラットに、周2回、ミクロチスチンLRを腹腔内に投与、3周で肝部分切除を加え、8周で肝のGSTーP阳性巣を検讨した。The GST-P positive rate was higher than the GST-P positive rate. The action mechanism of the device is shown in the table below. NIH 3T3 cells were transfected with an active ras gene, and NIH 3T3 cells were transfected with an active ras gene. The amount of free acid in the introduced cells was low, while the amount of free acid in the introduced cells was very high. The activity of the introduced cells is abnormal. The result is very important to understand the mechanism of action. In addition, JE gene upstream binding factors, TPA treatment, activation. The binding of DNA to DNA is determined by TTACTCA and TRE. TPA receptor is a new type of receptor, which can modify the receptor function and control the receptor function. Now, 6 kinds of binding proteins (TBP) have been revealed. A TBP-2 protein and hsp90 complex are formed in the cell, and the protein and hsp90 complex exist, bind, and migrate in the nucleus. The mechanism of action of the system is to think of the above.

项目成果

Shinazawa,R.,Hashimoto,Y.et al.: "Flourescent and photoaffinity labeling probes for retinoic acid receptors" Biochem.Biophys.Res.Comm.179. 259-265 (1991)

Shinazawa,R.,Hashimoto,Y.et al.：“视黄酸受体的荧光和光亲和标记探针”Biochem.Biophys.Res.Comm.179。

Ogita,K.,Fukami,Y.et al.: "Isolation and characterization of -subspecies of protein kinase C from rat brain" Natl.Acad.Sci.USA. 89. (1992)

Ogita,K.,Fukami,Y.et al.：“大鼠脑中蛋白激酶 C 亚种的分离和表征”Natl.Acad.Sci.USA。

Hashimoto,Y.and Shudo,K.: "Cytosolic-nuclear tumor promoter-specific binding protein.Association with the 90-kDa heat shock protein and translocation into nuclei by treatment with 12-O-tetradecanoylphorbol 13-acetate" Jpn.J.Cancer Res.82. 665-675 (1991)

Hashimoto,Y. 和 Shudo,K.：“胞质核肿瘤启动子特异性结合蛋白。与 90-kDa 热休克蛋白的关联并通过 12-O-十四烷酰佛波醇 13-乙酸酯处理转位到细胞核中”Jpn.J。

Nakadate,T.,Nishikawa,K.et al.: "H-7,a protein kinase C inhibitor,inhibits phorbol ester caused ornithine decarboxylase induction but fails to inhibit phorbol exter-caused suppression of epidermal growth factor binding in primary cultured mouse epidermal

Nakadate,T.,Nishikawa,K.et al.：“H-7，一种蛋白激酶 C 抑制剂，抑制佛波酯引起的鸟氨酸脱羧酶诱导，但不能抑制佛波酯对原代培养的小鼠表皮中表皮生长因子结合的外部抑制。

Aizu,E.,Nishikawa,K.et al.: "Synergistic stimulation of prostagrandin E_2 release by epidermal growth factor and a tumor promoter anthralin from primary cultures of mouse epidermal cells" J.J.Pharmacol.57. 361-366 (1991)

Aizu,E.,Nishikawa,K.等人：“表皮生长因子和小鼠表皮细胞原代培养物中的肿瘤促进剂蒽林对前列腺素 E_2 释放的协同刺激”J.J.Pharmacol.57。