犬の肥満細胞腫におけるイマチニブ耐性化の分子病態の解明と耐性克服戦略の構築

阐明犬肥大细胞肿瘤伊马替尼耐药的分子发病机制并制定克服耐药性的策略

• 批准号: 13J10765
• 负责人: 小林 正人
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: Nippon Veterinary and Life Science University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2013
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2013-04-01 至 2016-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13J10765/
• 关键词: 犬; 肥満細胞腫; イマチニブ; 耐性; ユビキチン; KIT; 二次変異; ERK

本年度は、犬の肥満細胞腫株化細胞CoMSから作製したイマチニブ耐性株rCoMS1で認められたKITの過剰発現が、イマチニブ耐性に及ぼす影響を明らかにすることを目的とした。KIT分解能の解析により、rCoMS1で見られたKITの過剰発現はKITの分解遅延よってKITが蓄積した結果であることが明らかとなった。さらに、この反応はイマチニブの有無に伴って可逆性に起こることから、rCoMS1におけるKITの過剰発現は、イマチニブに対する反応性の変化であり、KITの細胞内動態の変化により生じると考えられた。rCoMS1におけるKITのユビキチン化の解析において、KITの発現が少ない細胞ではKITがユビキチン化しているのに対して、KITが過剰に発現している細胞ではKITのユビキチン化が明らかに減少していた。さらに、KITの過剰発現は細胞表面で認められたことから、rCoMS1で認められたKITの可逆性の過剰発現はイマチニブによりKITユビキチン化を可逆的に抑制し、その結果、細胞膜上でKITが増加したと考えられた。rCoMS1におけるKITリン酸化の解析とイマチニブの細胞増殖抑制試験により、KIT発現がわずかである細胞ではイマチニブによる明らかなKITリン酸化の抑制と細胞増殖の抑制が見られたが、KIT発現が過剰に増加した細胞ではいずれの抑制も見られなかった。このことから、KITの過剰発現は、CoMSのイマチニブ耐性化において中心的な役割を果たすことが明らかとなった。

This year, the canine fat cell CoMS strain was used as a cell strain to detect the tolerance of the rCoMS1 strain. The tolerance of the strain was detected, and the results showed that there was a significant difference between the two groups in this year. KIT decomposition can be used to analyze the data, rCoMS1 analysis, KIT analysis, KIT decomposition, KIT storage, and the results show that there are significant differences. There are no significant changes in the performance of the system, such as the reversibility of the system, the detection of the KIT, the response of the KIT, the response of the KIT, and the intracellular dynamic response of the KIT. RCoMS1, KIT, and so on. The results of KIT and KIT showed that the cell surface KIT and KIT were reversible. The results showed that the inhibition was reversible, the results were analyzed, and the cell membrane KIT was detected. RCoMS1, KIT, acidification, cell colonization, cell colonization, cell colonization The operating conditions in the center of the health care center, such as health care, KIT testing, and CoMS testing, can be used to understand the situation.

项目成果

Molecular changes associated with the development of resistance to imatinib in an imatinib-sensitive canine neoplastic mast cell line carrying a KIT c.1523A>T mutation

携带 KIT c.1523A>T 突变的伊马替尼敏感犬肿瘤肥大细胞系中与伊马替尼耐药相关的分子变化

• DOI: 10.1111/ejh.12526
• 发表时间: 2015
• 期刊: Eur J Haematol.
• 作者: Kobayashi M;Kuroki S;Tanaka Y;Moriya Y;Kozutumi Y;Uehara Y;Ono K;Tamura K;Washizu T;Bonkobara M.
• 通讯作者: Bonkobara M.

イマチニブが奏効した犬の消化管間質腫瘍の1症例

一例对伊马替尼反应良好的狗胃肠道间质瘤病例

• 发表时间: 2013
• 作者: 小林正人;黒木詩織;伊藤慶太;安田暁子;澤田治美;小野憲一郎;鴛巣月美;盆子原誠
• 通讯作者: 盆子原誠

Molecular cloning of canine co-chaperone small glutamine-rich tetratricopeptide repeat-containing protein α (SGTA) and investigation of its ability to suppress androgen receptor signalling in androgen-independent prostate cancer.

犬共伴侣富含谷氨酰胺的小四肽重复蛋白 α (SGTA) 的分子克隆，并研究其在雄激素非依赖性前列腺癌中抑制雄激素受体信号传导的能力。

• DOI: 10.1016/j.tvjl.2015.08.002
• 发表时间: 2015
• 期刊: The Vwterinary Journal
• 作者: Kato;Y.;Ochiai;K.;Michishita;M.;Azakami;D.;Nakahira;R.;Morimatsu;M.;Ishiguro-Oonuma;T.;Yoshikawa;Y.;Kobayashi;M.;Bonkobara;M.;Kobayashi;M.;Takahashi;K.;Watanabe;M.;and Omi;T.
• 通讯作者: T.

Molecular Changes Associated with the Development of Resistance to Imatinib in an Imatinib-Sensitive Canine Mast Cell Tumor Cell line

与伊马替尼敏感犬肥大细胞肿瘤细胞系中伊马替尼耐药性发展相关的分子变化

• 发表时间: 2014
• 作者: Kobayashi M;Kuroki S;Ito K;Uehara Y;Kozutumi Y;Tanaka Y;Moriya Y;Tamura K;Bonkobara M;Washizu T
• 通讯作者: Washizu T