Identification of the cell of origin of infant leukemia with pluripotency

婴儿白血病起源细胞的多能性鉴定

• 批准号: 22K19540
• 负责人: 合山 進
• 金额: $ 4.16万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-06-30 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K19540/
• 关键词: 乳児白血病; リンパ性白血病; MLL-AF4; 臍帯血; 多能性幹細胞

MLL-AF4転座を有するBリンパ性白血病は、最も頻度の高い小児がんである。ホメオボックス転写因子HOXA9の発現が高いHOXA9型と、IRX1の発現が高いIRX1型の２タイプあり、HOXA9型は年長児および成人に多く、IRX1型は乳児に多い。IRX1型のMLL-AF4白血病は、(1)乳児にしか認められない、(2)IRX1の発現はES細胞や発生期の細胞で高い、(3)血液細胞だけでなく間葉系幹細胞でもMLL-AF4転座が検出されることから、血液細胞ではなく多系統に分化可能な非血液細胞が起源である可能性が指摘されていたが、その実証は困難であった。申請者は最近、ヒト臍帯血CD34+細胞にMLL-AF4を導入して免疫不全マウスに移植するという手法を用いて、世界で初めて“IRX1型”MLL-AF4白血病モデルの作製に成功した。このことは、IRX1型MLL-AF9白血病の起源となる細胞が、ヒト臍帯血の中に含まれていることを示している。本研究では、ヒト臍帯血中に含まれ、乳児白血病の起源となる細胞の同定と、またMLL-AF4が特定の細胞においてIRXの発現を上昇させるメカニズムの解明に挑んでいる。これまでに、ヒト臍帯血中に少量含まれるCD34+CD45-の非血液細胞等様々な細胞にMLL-AF4を導入して白血化する実験を行ったが、その多くはHOX型となり、安定してIRX型となる起源細胞の同定には至っていない。今後はsingle cell RNA-seqを用いてHOX型、IRX型の相違点を明らかにし、起源細胞の同定を行う予定である。またそれらの知見を基に、乳児白血病に対する新しい治療法の開発も行う。

MLL-AF4転 block を has するBリ <e:1> パ leukemia <e:1>, with a high <s:1> frequency <s:1> and a small 児がんである 児がんである. ホ メ オ ボ ッ ク ス planning write factor HOXA9 の 発 now が high い HOXA9 と, IRX1 の 発 now が high い の IRX1 type 2 タ イ プ あ り, HOXA9 は where older お よ び adult に く, IRX1 は milk where に い more. Type IRX1 の MLL - AF4 leukemia は, (1) milk where に し か recognize め ら れ な い, (2) IRX1 の 発 now は ES cells や 発 stage の cells で だ い, (3) high blood cells け で な く leaves of stem cells between で も MLL - AF4 planning a が 検 out さ れ る こ と か ら, blood cell で は な く multi-system に differentiation may な blood not fine The origin of the cell が である possibility が criticism されて たが たが, そ <s:1> actual proof である difficulty であった. Applicants は recently, ヒ ト umbilical blood 帯 CD34 + cells に MLL - AF4 を import し て immune insufficiency マ ウ ス に transplantation す る と い う gimmick を with い て, the early で め て "IRX1" MLL - AF4 leukemia モ デ ル の cropping に successful し た. こ の こ と は の origin, IRX1 MLL - AF9 leukemia と な る cell が, ヒ ト に contain in umbilical blood 帯 の ま れ て い る こ と を shown し て い る. This study で は, ヒ ト に contain in umbilical blood 帯 ま れ, milk where leukemia の origin と な with と, ま る cells の た MLL - AF4 が specific の cells に お い て IRX の 発 now rising を さ せ る メ カ ニ ズ ム の interpret に pick ん で い る. こ れ ま で に, ヒ ト umbilical blood 帯 に contains a small amount of ま れ る CD34 + CD45 - の others such as blood cells 々 な cells に MLL - AF4 を import し て white blood change す る be 験 を line っ た が, そ の more く は HOX type と な り, stable し て IRX type と な る の origin cells might be に は to っ て い な い. In the future, the である single cell RNA-seqを will be determined by using the <s:1> てHOX type and IRX type <s:1> disjunctions を to identify ら ら に に and the origin cell <s:1> to determine う. The またそれら group is aware that the を base に and breast 児 leukemia に are in opposition to the する new <s:1> treatment method <e:1> and the development of <s:1> is う.

项目成果

加齢とクローン性造血

衰老与克隆造血

• 发表时间: 2023
• 期刊: BioClinica
• 作者: 合山進

健康長寿実現のために、CHIPとどう向き合うか？

我们该如何对待CHIP才能实现健康长寿？

• 发表时间: 2022
• 作者: 藪下 知宏;知念 拓実;西山 敦哉;南谷 泰仁;中西 真;北川 大樹;北村 俊雄;合山 進;合山進;合山進
• 通讯作者: 合山進

MECOM 症候群で認められる変異は、 MECOM の転写活性化能及び造腫瘍性を喪失させる

MECOM 综合征中观察到的突变导致 MECOM 转录激活能力和致瘤性丧失。

• 发表时间: 2023
• 作者: 飯田孝平;山本圭太;浅田修平;北村俊雄;合山進
• 通讯作者: 合山進

Identification of tumor regulators in myeloid neoplasms using in vivo CRISPR-Cas9 screening

使用体内 CRISPR-Cas9 筛选鉴定骨髓肿瘤中的肿瘤调节因子

• 发表时间: 2022
• 作者: Yu-Hsuan Chang;Takeshi Fujino,Toshio Kitamura;Susumu Goyama2
• 通讯作者: Susumu Goyama2

白血病幹細胞と腫瘍免疫

白血病干细胞与肿瘤免疫

• 发表时间: 2023
• 作者: Yu-Hsuan Chang;Takeshi Fujino;Toshio Kitamura;Susumu Goyama;合山進
• 通讯作者: 合山進