Identification of the cell of origin of infant leukemia with pluripotency

MLL-AF4転座を有するBリンパ性白血病は、最も頻度の高い小児がんである。ホメオボックス転写因子HOXA9の発現が高いHOXA9型と、IRX1の発現が高いIRX1型の２タイプあり、HOXA9型は年長児および成人に多く、IRX1型は乳児に多い。IRX1型のMLL-AF4白血病は、(1)乳児にしか認められない、(2)IRX1の発現はES細胞や発生期の細胞で高い、(3)血液細胞だけでなく間葉系幹細胞でもMLL-AF4転座が検出されることから、血液細胞ではなく多系統に分化可能な非血液細胞が起源である可能性が指摘されていたが、その実証は困難であった。申請者は最近、ヒト臍帯血CD34+細胞にMLL-AF4を導入して免疫不全マウスに移植するという手法を用いて、世界で初めて“IRX1型”MLL-AF4白血病モデルの作製に成功した。このことは、IRX1型MLL-AF9白血病の起源となる細胞が、ヒト臍帯血の中に含まれていることを示している。本研究では、ヒト臍帯血中に含まれ、乳児白血病の起源となる細胞の同定と、またMLL-AF4が特定の細胞においてIRXの発現を上昇させるメカニズムの解明に挑んでいる。これまでに、ヒト臍帯血中に少量含まれるCD34+CD45-の非血液細胞等様々な細胞にMLL-AF4を導入して白血化する実験を行ったが、その多くはHOX型となり、安定してIRX型となる起源細胞の同定には至っていない。今後はsingle cell RNA-seqを用いてHOX型、IRX型の相違点を明らかにし、起源細胞の同定を行う予定である。またそれらの知見を基に、乳児白血病に対する新しい治療法の開発も行う。

MLL-AF4転座を有するBリンパ性白血病は、最も頻度の高い小児がんである。ホメオボックス転写因子HOXA9の発現が高いHOXA9型と、IRX1の発現が高いIRX1型の２タイプあり、HOXA9型は年長児および成人に多く、IRX1型は乳児に多い。IRX1型のMLL-AF4白血病は、(1)乳児にしか認められない、(2)IRX1の発現はES細胞や発生期の細胞で高い、(3)血液細胞だけでなく間葉系幹細胞でもMLL-AF4転座が検出されることから、血液細胞ではなく多系統に分化可能な非血液細胞が起源である可能性が指摘されていたが、その実証は困難であった。申請者は最近、ヒト臍帯血CD34+細胞にMLL-AF4を導入して免疫不全マウスに移植するという手法を用いて、世界で初めて“IRX1型”MLL-AF4白血病モデルの作製に成功した。このことは、IRX1型MLL-AF9白血病の起源となる細胞が、ヒト臍帯血の中に含まれていることを示している。本研究では、ヒト臍帯血中に含まれ、乳児白血病の起源となる細胞の同定と、またMLL-AF4が特定の細胞においてIRXの発現を上昇させるメカニズムの解明に挑んでいる。これまでに、ヒト臍帯血中に少量含まれるCD34+CD45-の非血液細胞等様々な細胞にMLL-AF4を導入して白血化する実験を行ったが、その多くはHOX型となり、安定してIRX型となる起源細胞の同定には至っていない。今後はsingle cell RNA-seqを用いてHOX型、IRX型の相違点を明らかにし、起源細胞の同定を行う予定である。またそれらの知見を基に、乳児白血病に対する新しい治療法の開発も行う。