Identifizierung der molekularen Mechanismen der Onkogen-induzierten, Sp 1 vermittelten Aktivierung des VEGF Promotors

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Wir wissen, daß der Wachstumsfaktor PDGF und die aktivierten Onkogenprodukte v-Raf und ErbB-2 in der Lage sind, die Expression des Tumorangiogenese Faktors VEGF zu verstärken. Dieser Effekt wird über die Interaktion des Sp 1 Transkriptionsfaktors mit spezifischen Sp 1 Bindestellen im VEGF Promotor vermittelt. Die bisherigen Ergebnisse deuten darauf hin, daß Sp 1 einen zentralen Faktor in der Regulation des VEGF Promotors darstellt. Es ist nun beabsichtigt, die Signaltransduktion und die molekularen Mechanismen zu untersuchen, die zu der PDGF-, v-Raf- und ErbB-2-induzierten Promotoraktivierung führen. Als potentielle Aktivierungsmechanismen kommen PDGF-, v-Raf- und ErbB-2-vermittelte Veränderungen im Phosphorylierungsmuster von Sp1 und/oder Veränderungen in der Protein-Protein Interaktion zwischen Sp 1 und potentiellen Bindeproteinen in Frage. Es ist beabsichtigt, die funktionellen Domänen im Sp 1 Protein zu identifizieren, die für die PDGF-, v-Raf- und ErbB-2-Aktivierbarkeit notwendig sind. Hierzu sollen entsprechende Deletions- und Punktmutanten des Sp 1 Proteins erzeugt werden und in einem Sp 1-GAL4 Transaktivierungsassay in bezug auf die Aktivierbarkeit durch die oben genannten Stimuli analysiert werden.