Funktionelle Charakterisierung von ROMK-Mutationen, neue therapeutische Ansätze für das Hyperprostaglandin-E-Syndrom?

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Das Hyperprostaglandin-E-Syndrom (HPS) ist eine angeborene hypokaliamische Salzverlust-Tubulopathie, die durch die Trias pranatale Manifestation, Hypo-/Isosthenurie und Nephrokalzinose gekennzeichnet ist. Der klinische Verlauf wird von lebensbedrohlichen Salz- und Wasserverlusten geprägt. Die derzeit effektivste Therapie besteht in einer Suppression der bei diesen Patienten gesteigerten Prostaglandin E-Synthese durch Indometazin-Gabe. Der Erkrankung wird sowohl durch Mutationen des NaK2Cl-Kotransporters als auch des Kaliumkanals ROMK verursacht. Bei der Mehrzahl der Patienten konnten ROMK-Mutationen nachgewiesen werden. Bisherige Arbeiten weisen darauf hin, daß unterschiedliche molekulare Pathomechanismen dem Funktionsverlust dieses Kaliumkanals zugrunde liegen können. Ziel dieses Projektes ist in einem ersten Schritt die Aufklärung des genauen molekularen Pathomechanismus einer möglichst großen Zahl von Mutationen, um diese einer bestimmten Mutationsklasse zuzuordnen (z.B. gestörter intrazellulärer Transport, gestörte Leitfähigkeit oder Regulation). Hintergrund hierzu ist, daß einige Mutationsklassen einer pharmakologischen Intervention zugänglich sind, d.h. potentiell reparable Mutationen darstellen. Daher soll in einem zweiten Schritt in vitro geprüft werden, ob sich durch bestimmte Pharmaka, die gezielt in die molekularen Pathomechanismen eingreifen, die Kanalfunktion wiederherstellen läßt.