新しい制がん剤耐性遺伝子群の解析と克服法の確立

新抗癌耐药基因分析及克服方法的建立

基本信息

批准号：
03151051
负责人：
桑野信彦
金额：
$ 10.88万
依托单位：
大分医科大学
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Cancer Research
财政年份：
1991
资助国家：
日本
起止时间：
1991 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

1.制癌剤耐性遺伝子群に関して,我々は(1)多剤耐性遺伝子MDR1を制御するプロモ-タ-及びエンハンサ-結合蛋白について解析を進めた。さらに同遺伝子の発現は環境ストレスによって促進されるSOS遺伝子であることを提示した。他方,ヒト多剤耐性細胞に発現している85kDa蛋白の遺伝子構造を決定した。(2)乳癌,白血病,卵巣癌患者において再発した症例において,MDR1 mRNAの発現陽性率が治療前に較べて高いことがRTーPCR法を用いて観察された。他方,白血病の再発例においてNーras点突然変異の上昇もみられた。(3)5ーフルオロウラシル耐性のヒト胃癌や結腸癌細胞においてウリジンキナ-ゼ欠損をエトポシド耐性のヒト癌細胞においてDNAトポイソメラ-ゼII遺伝子発現の低下や細胞内蓄積が見出された。他方,シスプラチン耐性と関連する細胞膜局在の輸送蛋白及びDNA障害修復酵素の同定を進めた。2.耐性克服剤の開発に関して,(1)DNAと切断複合体を形成せずにトポイソメラ-ゼIIを阻害する新しいビペラジン誘導体ICRー193及びICRFー154は多剤耐性細胞に対して交差耐性を示さなかった。(2)Pー糖蛋白依存性の多剤耐性に対して交差耐性を示さないで優れた抗腫瘍活性を示すアンスラサイクリン抗生物質であるMX2,FAD104及びFTーADMを見出した。(3)Pー糖蛋白を標的とする新イソプレノイド剤はphasel研究において乳癌再発転移の症例でアドリアマイシンとの併用で改善した効果を示した。

1。关于抗癌耐药性基因组，我们已经对（1）启动子和增强子结合蛋白进行了分析，这些蛋白调节了多药耐药基因MDR1。此外，我们提出了该基因的表达是由环境应激促进的SOS基因。另一方面，确定了在人类多药细胞中表达的85KDA蛋白的基因结构。（2）使用RT-PCR观察到MDR1 mRNA表达的正呈阳性比在乳腺癌，白血病和卵巢癌患者中具有更高的阳性。另一方面，在复发性白血病病例中也观察到了N-RAS点突变的增加。（3）发现5-尿尿素喹啉酶缺乏症中耐氟酸的人胃和结肠癌细胞可降低DNA拓扑异构酶II基因表达和细胞内耐药的人类癌细胞的细胞内积累。另一方面，我们继续鉴定与顺铂耐药性相关的细胞膜定位转运蛋白和DNA损伤修复酶。 2。关于抗性克服剂的发展，（1）新型的双哌嗪衍生物ICR-193和ICRF-154，它们抑制拓扑异构酶II而不形成与DNA的裂解复合物，没有显示出对多质耐药细胞的交叉抗性。（2）我们发现了MX2，FAD104和FT-ADM，蒽环蛋白抗生素，它们具有出色的抗肿瘤活性，而没有对P-糖蛋白依赖性多种抗耐药性的交叉抗性。（3）靶向P-糖蛋白的一种新的类异戊二烯剂在与Adrimycin结合使用时，在乳腺癌复发转移的情况下显示出改善的作用。