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TGF-βによるRB遺伝子産物の脱リン酸と癌細胞増殖抑制機序の解明

TGF-β对RB基因产物的去磷酸化及癌细胞生长抑制机制的阐明

基本信息

批准号：
04152112
负责人：
古川雄祐
金额：
$ 1.28万
依托单位：
Jichi Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Cancer Research
财政年份：
1992
资助国家：
日本
起止时间：
1992 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-04152112/
关键词：
細胞周期リン酸化

项目摘要

TGF-βは広く細胞増殖の抑制に関与している因子であるが、血液系においても負の調節因子として重要な働きをしている。TGF-βは細胞増殖をG1後期で停止させるが、実際の作用機序については不明の点が多い。最近の研究から、細胞のG1/S移行にRB遺伝子産物(Rb)が重要な働きをしていることが明らかになっている。我々は、血液細胞においてもS期移行にはG1後期におけるRbリン酸化が必須で、非リン酸化Rbが増殖抑制に関しactiveformであることを報告してきた。今回、RbがTGF-βのeffectormoleculeである可能性をもとに、TGF-β感受性白血病細胞株JOSK-Iを用いて検討を行い、以下の結果を得た。(1)TGF-β作用後72時間以内ではc-myc、RB、cdc2のmRNA量は変動を受けなかった。96時間でc-mycの有意の低下が観察されたが、増殖抑制の結果と考えられた。(2)TGF-β作用後約18時間からRb蛋白の脱リン酸化が観察された。TPAによっても同様の変化がみられるが、約72時間後と時間的にやや遅く増殖抑制の結果と思われた。(3)Rbリン酸化酵素の一つであるcdc2の蛋白レベルの変動は観察されなかったが、histonH1を基質とした時のリン酸化活性はTGF-βにより抑制された。以下より、TGF-βによる血液細胞の増殖抑制の機序の一つとして、G1後期にRb蛋白を脱リン酸化することが考えられた。脱リン酸化の機序としてRbキナーゼの一つであるcdc2関連酵素の活性抑制が確認されたが、他のリン酸化酵素やphosphataseについての検討も必要と考えられる。また現在、JOSK-I細胞を用いてTGF-βにより特異的に誘導される遺伝子の単離およびそのRbリン酸化系との関連につき検討を行っている。

TGF-β is an important factor in inhibiting cell proliferation and in regulating the blood system. TGF-β cell proliferation stops at late G1 stage, and the actual mechanism of action is unclear. Recent studies have shown that RB gene products (Rb) are important in cell G1/S migration. We report that in the late G1 phase, Rb acidification is necessary and non-acidification is related to proliferation inhibition. This paper discusses the possibility of using Rb as an effectormolecule for TGF-β-sensitive leukemia cell line JOSK-I. (1) The mRNA levels of c-myc, RB and cdc2 were changed within 72 days after TGF-β treatment. 96 Time c-myc intentionally low detection, growth inhibition results (2) Deacidification of Rb protein was observed about 18 hours after TGF-β treatment. TPA is the same as the change of heart, about 72 hours later, the change of heart and the change of heart. (3)Rb The activity of cdc2 protein was detected in the presence of histone H1, and the activity of TGF-β was inhibited. The following is a review of the mechanism of TGF-β inhibition of proliferation in blood cells: deacidification of Rb protein in late G1 The mechanism of decarboxylation was confirmed by the detection of cdc2-related enzyme activity inhibition, and the detection of other decarboxylation enzymes was necessary. In addition, JOSK-I cells were treated with TGF-β, a specific vector, and a related vector.