HTLV-I感染細胞の増殖癌化の分子機構

HTLV-I Taxは、種々の細胞側遺伝子を活性化するトランスアクチベーター機能を有し、この機能がT細胞腫瘍化に深く関わっていると考えられている。このTaxの作用を種々の角度から解析した。HTLV-I感染ATL細胞には、IL-2受容体が構成的に発現するようになり、そのIL-2受容体はα鎖、β鎖、γ鎖のヘテロトライマーであることが知られている。γ鎖の発現がHTLV-I Taxによりどのように影響されるか調べた。単離したγ鎖遺伝子の発現調節領域はTaxに反応して転写を促進するばかりでなく、Taxの発現により内在性のγ鎖mRNAの発現も上昇した。TaxはNF-κB(p50),SRF,CREBに直接結合して、それぞれのエンハンサー・エレメントで転写を促進する作用を示すことが明らかとなった。また、HTLV-I LTR中のTax反応性エンハンサー・エレメント21bp配列に結合するTAXREB67はcdc-2キナーゼによりリン酸化されることも明らかとなった。HTLV-I感染細胞ではErythroid potentiating活性(EPA)が亢進している。これもTaxの作用によるもので、EPAの遺伝子のプロモーターはTaxに反応して転写を促進した。ATL細胞が産生するADFのプロモーターもTaxにより活性化されることを示した。HTLV-Iのpol領域に内部プロモーター活性を見出した。これは欠損HTLV-IでpXのmRNA発現に用いられると考えられる。Taxトランスジェニックマウスは、高率に乳ガンを発症した。HTLV-I感染ラットに後肢麻痺を主体としたHAM様の症状が認められ、脊髄にマクロファージの浸潤を伴った脱随病変が見られた。

HTLV-I Taxは、種々の細胞側遺伝子を活性化するトランスアクチベーター機能を有し、この機能がT細胞腫瘍化に深く関わっていると考えられている。このTaxの作用を種々の角度から解析した。HTLV-I感染ATL細胞には、IL-2受容体が構成的に発現するようになり、そのIL-2受容体はα鎖、β鎖、γ鎖のヘテロトライマーであることが知られている。γ鎖の発現がHTLV-I Taxによりどのように影響されるか調べた。単離したγ鎖遺伝子の発現調節領域はTaxに反応して転写を促進するばかりでなく、Taxの発現により内在性のγ鎖mRNAの発現も上昇した。TaxはNF-κB(p50),SRF,CREBに直接結合して、それぞれのエンハンサー・エレメントで転写を促進する作用を示すことが明らかとなった。また、HTLV-I LTR中のTax反応性エンハンサー・エレメント21bp配列に結合するTAXREB67はcdc-2キナーゼによりリン酸化されることも明らかとなった。HTLV-I感染細胞ではErythroid potentiating活性(EPA)が亢進している。これもTaxの作用によるもので、EPAの遺伝子のプロモーターはTaxに反応して転写を促進した。ATL細胞が産生するADFのプロモーターもTaxにより活性化されることを示した。HTLV-Iのpol領域に内部プロモーター活性を見出した。これは欠損HTLV-IでpXのmRNA発現に用いられると考えられる。Taxトランスジェニックマウスは、高率に乳ガンを発症した。HTLV-I感染ラットに後肢麻痺を主体としたHAM様の症状が認められ、脊髄にマクロファージの浸潤を伴った脱随病変が見られた。