遺伝性大腸がんの発がん機構の解明

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(1)遺伝性非腺腫症性大腸癌(HNPCC)日本全国からHNPCCを37家系登録し、その大腸癌と子宮体癌を多数集め、リンパ球培養株も約100例樹立した。HNPCC大腸癌と子宮体癌でミクロサテライトの異常を検出し、この異常がHNPCCの発癌過程に重要である事を示した。HNPCC患者リンパ球を長期間培養して染色体を解析した結果、健常人と比べて数的及び構造的異常が高頻度に認められた。1993年12月に米国のグループがHNPCCの原因遺伝子の1つとして、大腸菌のミューテーター遺伝子mutSのヒトホモログをクローニングした。我々も他のミューテーター遺伝子であるmutLのヒトホモログのクローニングを試み、2クローンを得た。現在、全長cDNAのクローニングを行っている。(2)家族性大腸腺腫症(FAP)FAP患者でのAPC異常を12ヶ所についてPCR法で調べた結果、95家系中40例で変異を検出でき遺伝子診断の実用性が高まった。FAPに随伴する事の多いデスモイド腫瘍のAPC遺伝子を解析し、全例で両方の対立遺伝子に異常を検出した。FAPのモデルマウス作製に成功し、キメラマウス及びヘテロ接合体マウスで全例に大腸の分化型腺癌の発生を確認した。