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遺伝子治療を目的とした核酸医薬品のデリバリーシステムの確立

基因治疗核酸药物递送系统的建立

基本信息

批准号：
06772129
负责人：
高倉喜信
金额：
$ 0.77万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1994
资助国家：
日本
起止时间：
1994 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

近年、遺伝子あるいはmRNA等に相補的な配列を持つアンチセンスDNAを細胞に送り込むアプローチが、癌やエイズなどの難治性疾患に対する遺伝子レベルでの新しい治療法として注目を集めている。現時点においては、ex vivoでこれらを標的細胞に導入した後、生体に戻す手段が中心に研究が進められているが、これら核酸を通常の医薬品と同様直接体内に投与し、標的細胞に選択的に送り込む方法論の確立が望まれている。しかしながら、核酸は生体内で極めて不安定であり細胞膜透過性、組織親和性等、多くの問題点を有するため、医薬品として実用化するためには、こうした問題点を克服することのできるデリバリーシステムの確立が必至と考えられる。本研究では、核酸医薬品の細胞特異的デリバリーシステムを開発することを最終目的に、まずプラスミドDNAおよびオリゴヌクレオチドの安定性、基本的な体内動態さらには細胞取り込み機構を検討した。これら核酸医薬品は、マウス静脈内投与後速やかに分解したが、この分解速度はマウス血液を用いたin vitro実験から予測されたよりも遥かに速く、in vivoでは血液プール以外でのコンパートメントで分解を受ける可能性が示唆された。また、投与された核酸は速やかに肝臓に取り込まれたが、種々の検討の結果、ポリアニオンを特異的に認識するスカベンジャーレセプターの関与が明らかとなった。以上の結果に基づき選択的な送達を実現し得る各種製剤学的修飾法として、cationic liposomeとの複合体の応用を試みた結果、本複合体投与によりin vivoでの遺伝子発現が達成できることが明らかとなった。以上のように、本研究の成果は核酸医薬品のデリバリーシステムを設計するための有用な基礎的情報を提供するものと思われる。

In recent years, gene expression and mRNA complement each other's gene expression and DNA in cells, and new gene expression and treatment methods have been focused on cancer and refractory diseases. At present, it is hoped that the methodology of nucleic acid delivery will be established after the introduction of target cells into vivo and in vivo. In vivo, nucleic acid is extremely unstable, cell membrane permeability, tissue affinity, etc., and there are many problem points to overcome. With the ultimate goal of developing cell-specific diacritics for nucleic acid pharmaceuticals, this research examines the stability and basic in vivo dynamics of plasmid DNA and oligonucleotide, as well as the mechanisms within the cell. The drug is administered intravenously and the rate of decomposition is measured in vitro. The results of the investigation of the species and the results of the investigation of the species and the results of the investigation of the species are as follows: As a result of the above, the delivery of the selected gene has been realized by various modification methods of the system science, and the application of the cationic liposome has been tested. As a result, the complex has been cast into vivo and the gene has been realized. The results of this study provide useful information for the design of nucleic acid drugs.