廬血再潅流網膜の神経細胞死を制御する遺伝子の研究

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SDラットに視神経結紮法あるいは眼圧上昇法によって網膜虚血再潅流負荷を加え、以下の事項について検討した。1.網膜虚血再潅流障害において発生する神経細胞死の検討。2.虚血再潅流の過程において発現する遺伝子の検討。3.網膜虚血再潅流障害におけるアポトーシスとネクローシスの意義付け。本研究により、以下の事実が明らかとなった。4.ラット網膜虚血再潅流障害モデルにおいては、アポトーシスとネクローシスの両者の細胞死が発生する。TUNEL法、PI染色、超微形態、核DNAの電気泳動のいずれにおいてもアポトーシスとネクローシスの両者が混在していることを示す結果が得られた。5.虚血再潅流の過程において、誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)、サイトカイン遺伝子発現の上昇が認められた。これらの遺伝子発現に引き続いて細胞の浸潤が神経網膜に認められた。この事実は、iNOSはサイトカインが網膜神経細胞のネクローシスに関係していることを示唆する。6.また、アポトーシスを起こす細胞に細胞周期関連遺伝子とりわけc-jun、cyclin D1遺伝子の異常な発現が認められた。このような遺伝子の発現は、形態学的にネクローシスの特徴を示す細胞には認められなかった。7.iNOSの選択的な阻害剤であるL-NIOは、網膜虚血再潅流障害を部分的に軽減させた。これらの結果は、ラット網膜虚血再潅流障害モデルにおいて、アポトーシスとネクローシスの両者が大きな役割を果たしていることを示している。前者のメカニズムとして細胞周期関連遺伝子の異常発現が、後者にはiNOSやサイトカインが関与していることが考えられる。このような疾患の治療を考える上で アポトーシスとネクローシスの両者の発生をうまく抑制することが重要である。