IL-2受容体γ鎖の機能ならびに発現制御に関する研究

IL-2受体γ链功能及表达调控研究

• 批准号: 05670292
• 负责人: 竹下 敏一
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
• 财政年份: 1993
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1993 至 1994
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-05670292/
• 关键词: IL-2; IL-2受容体; γ鎖; 増殖シグナル; 単クロン抗体

我々はIL-2受容体の第3番目のサブユニット、γの遺伝子単離に成功し、IL-2受容体がα鎖、β鎖、γ鎖の3分子からなることをすでに証明している。本研究では、シグナル伝達におけるγ鎖の機能を解析した。また、近年γ鎖は、T細胞の欠失を特徴とする、X染色体に連鎖した重症複合免疫不全症(XSCID)の原因遺伝子であることが分ったが、IL-2遺伝子を破壊されたマウスのT細胞は正常に発生してくることから、γ鎖はIL-2以外のサイトカイン受容体であることが考えられる。我々は、γ鎖に対する単クロン抗体を作製して、γ鎖を共有する他のサイトカイン受容体を検索した。以上の成果を下記に記す。1)γ鎖の細胞内領域の部分欠失変異を作製し、IL-2受容体からのシグナル伝達には、チロシンキナーゼ活性化およびc-myc遺伝子誘導系とc-fos,c-jun遺伝子誘導系の少なくとも2つの経路があることを証明した。2)受容体のIL-2結合親和性は、IL-2の受容体への結合速度と解離速度によって決まるが、αβ鎖の組合わせにγ鎖が加わると、結合速度が4倍速くなり、解離速度は5倍遅くなることを見出した。3)IL-2受容体へのIL-2結合を阻害する、抗マウスγ鎖抗体(TUGm2)と結合を阻害しない抗マウスγ鎖抗体(TUGm3)を用いて、他のサイトカイン受容体へのγ鎖の関与を調べたところ、TUGm2はIL-4,IL-7受容体へのリガンド結合とIL-4,IL-7依存性増殖を阻害し、TUGm3はIL-4,IL-7結合γ鎖を免疫沈降したことから、γ鎖がIL-4およびIL-7受容体のサブユニットであることを明らかにした。4)マウスγ鎖遺伝子を単離し、IL-2受容体を再構築したところ、ヒトで中親和性IL-2結合能を持つβγ鎖の組合わせは、マウスでは、IL-2結合能を持たず、したがってマウスIL-2受容体で機能的な受容体はαβγ鎖からなる高親和性IL-2受容体のみであることを明らかにした。

I'm the 3rd episode of the IL-2 recipient, I'm a success, I The L-2 acceptor has three molecules: α-lock, β-lock, and γ-lock. In this study, the function of the lock is analyzed. I L-2 genetically modified T cells are normal and are produced in a normal mannerであることが卡えられる is a receptor other than γ-lock IL-2. I am 々は, γ locks に対する単クロンantibodies をして, γlocks share するhis のサイトカインReceiver を検SO した. The above results are listed below. 1) Partial deletion of the intracellular domain of gamma lock, activation of IL-2 receptor, and activation of IL-2 receptor The よびc-myc legacy 伝子 induced system とc-fos, the c-jun legacy 伝子 induced system の小なくとも2つの経路があることをproved した. 2) IL-2 binding affinity of receptor, IL-2 receptor binding speed and dissociation speed, determination of IL-2, α The combination of β lock is わせに γ lock is added わると, the combination speed is 4 times the speed of くなり, and the dissociation speed is 5 times the speed of はぅくなることを见出した. 3) IL-2 receptor, IL-2 binding blocker, anti-Mask gamma-locked antibody (TUGm2) and binding blocker, anti-Block antibody γ-locked antibody (TUGm3), TUGm2 IL-4 , IL-7 receptor binding and IL-4, IL-7 dependent proliferation inhibition, TUGm3 and IL-4, IL-7 binding Combined with γ-lock immune sedimentation, γ-lock IL-4 IL-7 receptor IL-7 receptor. 4) マウスγsuoyidanziを単里し、IL-2 receptor をreconstructionしたところ、ヒThe medium-affinity IL-2 binding ability maintains the combination of βγ lock and IL-2 binding ability. -2 receptors that can bind to IL-2 receptors and IL-2 receptors αβγ locks the high-affinity IL-2 receptor, the high-affinity IL-2 receptor.

项目成果

Kondo,M.: "Sharing of the interleukin-2(IL-2) receptor α chain between receptors for IL-2 and IL-4." Science. 262. 1874-1877 (1993)

Kondo, M.：“IL-2 和 IL-4 受体之间共享白细胞介素 2 (IL-2) 受体 α 链。《科学》262。1874-1877 (1993)

Nakamura, M.: "Interleukin 2 receptor heterotrimer complex and intracellular signaling." Seminars in immunology. 5. 309-317 (1993)

Nakamura, M.：“白细胞介素 2 受体异三聚体复合物和细胞内信号传导。”

Kumaki,S.: "Cloning of the mouse interleukin 2 receptor α chain:Demonstration of functional differences between the mouse and human receptors." Bioch.Bioph.Res.Comm.193. 356-363 (1993)

Kumaki, S.：“小鼠白细胞介素 2 受体 α 链的克隆：小鼠和人类受体之间功能差异的演示。”Bioch.Bioph.Res.Comm.193（1993）。

Asao,H.: "Reconstitution of the functional IL-2 receptor complexes on fibroblastoid cells:Involvement of the cytoplasmic domain of the α chain in two distinct signaling pathways." Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 90. 4127-4131 (1993)

Asao, H.：“成纤维细胞上功能性 IL-2 受体复合物的重建：α 链胞质结构域参与两种不同的信号传导途径。”Proc.Natl.Acad.Sci.USA。 (1993)

Matsuoka,M.: "Kinetic study of IL-2 binding on the receonstituted IL-2 receptor complexes including the human α chain." Eur.J.Immunol.23. 2472-2476 (1993)

Matsuoka, M.：“IL-2 与重建的 IL-2 受体复合物（包括人 α 链）结合的动力学研究。Eur.J.Immunol.23（1993）”