新規IL-2依存性チロシンリン酸化蛋白分子(pp70)の機能的役割

新型 IL-2 依赖性酪氨酸磷酸化蛋白分子的功能作用 (pp70)

基本信息

批准号：
08265201
负责人：
竹下敏一
金额：
$ 3.01万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1996
资助国家：
日本
起止时间：
1996 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-08265201/
关键词：
IL-2 チロシンキナーゼシグナル伝達

项目摘要

インターロイキン2(IL-2)受容体γ鎖はIL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15の各受容体の必須なサブユニットである。ヒトにおいてγ鎖に変異があるとT細胞やNK細胞の分化増殖が障害され、X連鎖重症複合免疫不全症(XSCID)が発症する。本研究は、γ鎖を介する上記サイトカインによるシグナル伝達機構を解明し、T細胞やNK細胞の分化増殖機構を明らかにすることを目的とする。特に、γ鎖に会合するJak3チロシンキナーゼは上記サイトカインによる細胞増殖シグナル伝達に必須であることが分かっている。そこでJak3の下流のシグナル分子の同定を試み、新たな分子を単離した。L-2刺激によりチロシンリン酸化される蛋白分子として同定し、遺伝子単離した新規蛋白分子、"STAM"はSH3領域及びITAM領域を持つシグナル伝達分子である。STAMはチロシンキナーゼ、Jak3, Jak2と直接会合していることから、これらキナーゼの直接の基質であると考えられる。STAMのSH3領域欠損変異体を過剰に発現させたところ、IL-2及びGM-CSF刺激によるDNA合成が阻害されたことから、STAMは増殖シグナル伝達に関与することが示唆された。さらに、c-mycとSTAMの関連を調べたところ、STAMを過剰発現させるとc-mycの発現が増強された。以上の結果から、STAMがJak3,Jak2の下流において細胞増殖やc-myc誘導シグナル伝達に関わる機能分子であることが示唆された。

白介素2（IL-2）受体伽马链是受体IL-2，IL-4，IL-7，IL-9和IL-15的基本亚基。人类γ链中的突变会损害T细胞和NK细胞的分化和增殖，从而导致X连锁的严重合并免疫缺陷（XSCID）。这项研究旨在阐明上述细胞因子通过伽马链的信号转导机制，并阐明T细胞和NK细胞分化和扩散的机理。特别是，已发现与伽马链相关的JAK3酪氨酸激酶对于上述细胞因子对细胞增殖信号至关重要。因此，我们尝试鉴定JAK3下游的信号分子并分离出新的分子。新型的蛋白质分子“ Stam”被鉴定为通过L-2刺激和分离的酪氨酸磷酸化的蛋白质分子，是具有SH3区域和ITAM区域的信号分子。 Stam被认为是这些激酶的直接底物，因为它与酪氨酸激酶Jak3和Jak2直接相关。 SH3-区缺乏StAM的缺陷突变体的过表达抑制IL-2和GM-CSF刺激的DNA合成，这表明Stam参与增殖信号传导。此外，当我们研究C-MYC与Stam之间的关联时，Stam的过表达增强了C-MYC的表达。以上结果表明StAM是一个功能分子，参与了JAK3和JAK2下游的细胞增殖和C-MYC诱导的信号传导。