プロテオグリカン糖鎖シグナルを介したHGFの産生誘導と生物活性制御の研究

HGFは肝硬変や劇症肝炎、慢性腎不全等、現在、その根本的治癒法が存在しない種々の難治性疾患に対し有効な治療薬となる可能性が示唆されている。 しかし生体内におけるHGFのクリアランスは高く、またその分子サイズも比較的大きいため実際のin vivo投与には多少、問題があることも事実である。 そのためHGFそのものではなく体内もしくは傷害臓器においてHGFの産生を強力に促進する、安定かつ低分子な誘導剤の開発が期待される。 一方、私たちはこれまでヘパリンがHGF標的細胞においてHGFを補足・活性化させる役割を担っている一方、ヘパリンおよびヘパラン硫酸は種々の線維芽細胞のHGF産生を特異的かつ顕著に促進する、HGF産生誘導因子として作用することを明らかにしている。このような観点よりヘパリンのヘパリチナーゼ分解産物の分画・精製を行い、抗血液凝固活性やリポプロテイン・リパーゼの活性化等のヘパリン固有の生物活性をもたず、HGF産生促進活性のみを特異的に有するヘパリン分子内断片を単離することを試みた。その結果、ある種のヘパリン分解産物が抗血液凝固活性やリボ蛋白リパーゼ活性を持たず、HGF産生誘導活性のみを有することを見い出した。 さらにこのヘパリン分解産物のHPLCによる再分画を行ったところ、より高いHGF産生誘導活性を呈する分画を得ることに成功した。 今後はこのヘパリン断片の糖鎖構造を決定するとともに、各種疾患モデル動物に対する投与実験を行いin vivoにおけるHGFの産生誘導活性を確認する予定である。

HGFは肝硬変や劇症肝炎、慢性腎不全等、現在、その根本的治癒法が存在しない種々の難治性疾患に対し有効な治療薬となる可能性が示唆されている。 しかし生体内におけるHGFのクリアランスは高く、またその分子サイズも比較的大きいため実際のin vivo投与には多少、問題があることも事実である。 そのためHGFそのものではなく体内もしくは傷害臓器においてHGFの産生を強力に促進する、安定かつ低分子な誘導剤の開発が期待される。 一方、私たちはこれまでヘパリンがHGF標的細胞においてHGFを補足・活性化させる役割を担っている一方、ヘパリンおよびヘパラン硫酸は種々の線維芽細胞のHGF産生を特異的かつ顕著に促進する、HGF産生誘導因子として作用することを明らかにしている。このような観点よりヘパリンのヘパリチナーゼ分解産物の分画・精製を行い、抗血液凝固活性やリポプロテイン・リパーゼの活性化等のヘパリン固有の生物活性をもたず、HGF産生促進活性のみを特異的に有するヘパリン分子内断片を単離することを試みた。その結果、ある種のヘパリン分解産物が抗血液凝固活性やリボ蛋白リパーゼ活性を持たず、HGF産生誘導活性のみを有することを見い出した。 さらにこのヘパリン分解産物のHPLCによる再分画を行ったところ、より高いHGF産生誘導活性を呈する分画を得ることに成功した。 今後はこのヘパリン断片の糖鎖構造を決定するとともに、各種疾患モデル動物に対する投与実験を行いin vivoにおけるHGFの産生誘導活性を確認する予定である。